Medikamentenforschung

Wirkstoffe aus dem Computer

Die Entwicklung eines neuen Medikaments gleicht einem Marathon – und braucht länger als ein Jahrzehnt. Doch jetzt ist es möglich durch leistungsstarke Rechner, große Mengen an Daten und intelligente Algorithmen die Pharmaforschung zu beschleunigen. Computerwissenschaftler sind aktiv in jeder Phase der Wirkstoffentwicklung involviert – von der ersten Idee bis zur Erprobung in klinischen Studien.

Professor Alexander Hillisch

Ideen für neue Medikamente aus dem Rechner: Professor Alexander Hillisch forscht seit Jahrzehnten erfolgreich an computergestützter Chemie.

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  • Herausforderung:
    Die Suche nach Substanzen für die Entwicklung neuer Wirkstoffe ist zeit- und kostenintensiv.
  • Lösung:
    Teile des Entwicklungsprozesses laufen virtuell ab. Schnelle Rechner, Cloudbasierte Systeme und intelligente Algorithmen helfen dabei, potenzielle Wirkstoffkandidaten schneller zu identifizieren und weiterzuentwickeln.
  • Nutzen:
    Forscher sichten mit Hilfe von Computern in Sekundenschnelle Millionen von Substanzen. In Simulationen sagen sie voraus, wie Wirkstoffe an das Zielprotein im Körper binden. Das beschleunigt die Entwicklung neuer Medikamente.

Für Experimentalchemiker wird der Computer immer wichtiger – zum Beispiel für die Suche nach neuen Krebswirkstoffen. Durch informatische Methoden können sie chemische Strukturen am Rechner so konzipieren, dass eine Substanz ein gewünschtes molekulares Ziel angreifen sollte. Rogaratinib, so der Name eines neuen Wirkstoffkandidaten, den Bayer derzeit gegen Krebs entwickelt, ist das jüngste Beispiel für die wichtigen Beiträge der computergestützten Wissenschaft zu Erfolgen in der Medikamentenentwicklung: „Rund ein Viertel der frühen klinischen Pipeline von Bayer basiert auf Leitstrukturen, die unter Zuhilfenahme von computergestützten Methoden erfunden wurden.“, ergänzt Prof. Dr. Alexander Hillisch, Leiter der Abteilung „Computational Molecular Design“ in Wuppertal. Computerwissenschaftler, die große Datenmengen mit intelligenten Algorithmen analysieren, helfen in allen Phasen der Medikamentenentwicklung: bei der Auffindung und Optimierung neuer Wirkstoffe, bei der Übertragung der Erkenntnisse aus dem Tiermodell auf den Menschen und bei der Planung klinischer Studien. Bis ein neues Medikament zugelassen ist, muss es viele hoch-komplexe Tests bestehen. Dieser langwierige Prozess kann durch den Einsatz spezieller Softwarelösungen deutlich beschleunigt werden.

Wirkstoffdesign am Computer: Lücking und Kuhnke

Wirkstoffdesign am Computer: Um passende Arzneistoffe für krankheitsauslösende Proteine zu finden, analysieren Bayer-Mitarbeiter wie Dr. Ulrich Lücking und Lara Kuhnke diese Moleküle in 3D.

Ein molekulares Ziel ist der erste Schritt zu einem neuen Medikament
Am Anfang der Pharmaforschung steht fast immer ein molekulares Zielprotein, dessen Funktion Wissenschaftler mit einem neuen Wirkstoff beeinflussen wollen. Dieses Zielprotein sollte eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Krankheit spielen, das macht es zu einem geeigneten Ansatzpunkt, um die Krankheit zu kontrollieren, zu lindern oder gar zu heilen. Bei vielen Krebsarten gibt es Fehler in einem bestimmten Signalübertragungsweg. Hier soll der neuzuentwickelnde Wirkstoff eingreifen. Im Fall von Rogaratinib zielt der Wirkstoff auf die Aktivität von Tumorzellen ab.

„Bei der Entwicklung dieses Wirkstoffs haben wir chemische Fragmente virtuell im Rechner so zu einer Struktur zusammengesetzt, dass diese genau an das krankheitsfördernde Protein binden sollte. Diese Verbindung und viele weitere Abwandlungen davon wurden dann im Labor synthetisiert. Experimente zeigen, dass die Verbindungen tatsächlich in der gewünschten Weise an das Zielprotein binden – dort blockieren sie dessen Funktion“, sagt Dr. Mario Lobell, Computerchemie-Experte bei Bayer. Da bei dieser Strategie eine genaue Vorhersage der physikalischen Wechselwirkungen zwischen den Molekülen ausschlaggebend ist, sprechen die Computerchemiker auch von „Physik-basierten Methoden“.

Ein anderer Ansatz beruht auf großen Mengen von Daten: Dabei werten Forscher die Ergebnisse vergangener Experimente mit Substanzen aus und versuchen so, neue Ansatzpunkte für weitere Wirkstoffkandidaten zu finden. Seit etwa 15 Jahren arbeiten die Bayer-Wissenschaftler an einer Plattform zur Vorhersage von Moleküleigenschaften, die Aufnahme, Verstoffwechselung und toxikologische Aspekte abbildet.

Mithilfe der firmeneigenen Daten und „Künstlichen Intelligenz“-Algorithmen konnten die Spezialisten in Zusammenarbeit mit dem kalifornischen SoftwareUnternehmen SimulationsPlus kürzlich einen Durchbruch bei der Vorhersage des Ladungszustandes von Wirkstoffen erzielen. Der Ladungszustand ist ein wichtiger Aspekt bei der Optimierung von Moleküleigenschaften wie Löslichkeit und Membrandurchdringung.

Infografik: Wie Computerverfahren die Medikamentenentwicklung beschleunigen

Dass Bayer und SimulationsPlus in diesem Bereich weltweit eine führende Rolle innehaben, unterstreichen die Ergebnisse der „SAMPL6 Challenge“, einem Wissenschaftsgemeinde-weiten Blindtest zur Vorhersage von Moleküleigenschaften mithilfe des Computers. „In zwei von drei Kategorien konnte unser gemeinsam entwickelter Ansatz aus 32 getesteten Methoden die experimentellen Daten am besten voraussagen und ging damit als klarer Gewinner der Challenge hervor“, sagt Hillisch. „Da wir ständig neue Daten bekommen und sich die Algorithmen für maschinelles Lernen weiterentwickeln, werden unsere Vorhersagemodelle auch sukzessive besser.“

Durch die neue Strategie der Computerchemiker wird der Rechner zum unverzichtbaren Werkzeug. Hillisch: „Er hilft uns dabei zu entscheiden, ob eine chemische Struktur erfolgsversprechend sein könnte. Das bedeutet häufig, dass wir bestimmte Ideen auch verwerfen, sodass kostspielige Laborarbeit sich auf die erfolgversprechenderen Ansätze fokussieren lässt.“ Diese negative Auslese ist überaus wichtig, denn „eine falsche Entscheidung bedeutet mitunter, dass wir einen Chemiker auf eine sechsmonatige Reise schicken, die an kein Ziel führt“.

Bei allen Berechnungen aus dem Computer bleiben die Forscher kritisch, denn sie arbeiten mit Modellen, die als vereinfachte Repräsentation der Realität grundsätzlich Schwächen haben. Das ist aber allen Beteiligten bewusst – die Computerchemiker treffen mit den Experimentalchemikern, die die Moleküle im Labor herstellen, gemeinsame Entscheidungen. So teilen sie die Freude am Erfolg ebenso wie die Erfahrung eines Misserfolges.

Die Forscher screenen Milliarden virtueller Molekülstrukturen
An Ideennachschub mangelt es den Wirkstoffsuchern nicht, denn in der BayerSubstanzbibliothek und kommerziellen Datenbanken schlummern Millionen Substanzen für ihre Tests. Hier finden die Forscher häufig Moleküle, die an die gewünschte Zielstruktur binden, wenn auch zunächst nur schwach. Dann beginnen die Computer- und Experimentalchemiker ihr Optimierungswerk: „Es ist wichtig eine Auswahl zu treffen. Viele der Verbindungen können wir nicht weiterentwickeln, da die Moleküle beispielsweise nur schlecht in den Körper aufgenommen werden. Deswegen suchen wir mit dem Computer nach Alternativen, die die gleiche biologische Funktion erfüllen, aber bessere Eigenschaften besitzen sollten“, sagt Hillisch. Dafür greifen die Wirkstoffsucher auf Datenbanken zu, in denen Millionen bis Milliarden virtueller, leicht zu synthetisierender Molekülstrukturen gespeichert sind. „Mit unseren Computern durchsuchen wir in der Zeit, die man zum Trinken einer Tasse Kaffee benötigt, 100 Millionen Moleküle – und erhalten wertvolle Vorschläge für neue Wirkstoffprototypen.“

Computergestützte Methoden nutzen und Patientendaten schützen

Dr Joerg Lippert

Wirkstoffe in die Klinik bringen: Bei der Wahl der passenden Patienten für eine Studie und der richtigen Dosis helfen Computermodelle. An solchen sogenannten pharmakometrischen Modellen arbeitet Dr. Joerg Lippert.

Die digitalen Wirkstoffforscher produzieren viele Daten, besonders in klinischen Studien: „Der Schutz dieser sensiblen Informationen ist uns extrem wichtig. Das geht so weit, dass wir bei neuen Produkten immer zunächst prüfen, ob wir Patientendaten aus unseren eigenen alten klinischen Studien überhaupt für diese neuen Fragestellungen verwenden dürfen,“ sagt Dr. Joerg Lippert, Leiter der klinischen Pharmakometrie bei der Bayer-Division Pharmaceuticals. Erst wenn alle rechtlichen Fragen abschließend geklärt sind, starten die Forscher ihre computergestützten Analysen.

Die Forscher profitieren dabei von der immensen Rechenleistung neuer Computer, ausgefeilten Algorithmen und einer immer besseren Datengrundlage. Eine Herausforderung, mit der sich die Wissenschaftler mehr und mehr befassen, ist die Flexibilität der Zielproteine, die sie mit den neuen Wirkstoffen erreichen wollen. „Früher konnten wir die Zielproteine, limitiert durch die Rechenleistung, nur starr modellieren. Heute sind unsere Simulationen weitaus realistischer und wir können die natürliche Bewegung von Proteinen ebenfalls abbilden“, bemerkt Dr. Clara Christ, Head of Computational Molecular Design Berlin. In diesem Bereich kooperieren die Forscher mit akademischen Institutionen, damit sie Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung schnell in ihre Modellierungen integrieren können. So haben Christ und die Bayer-Computerchemieexpertin Dr. Katharina Meier kürzlich ein Industriekonsortium aus vielen Pharmafirmen und einigen amerikanischen Top-Universitäten ins Leben gerufen. Das Ziel: verbesserte Methoden zur Berechnung der Wechselwirkungen zwischen Zielproteinen und Wirkstoffen entwickeln. Die Projektleiterin Meier erklärt: „Wir nutzen unter anderem quantenchemische Berechnungen auf Supercomputern und maschinelles Lernen, um die Vorhersage des Bindungsverhaltens von Wirkstoffen an Zielproteine auf ein neues Niveau zu heben.“

Seit Mai 2019 sind die beiden Computational Molecular Design Abteilungen von Hillisch und Christ Teil des neu formierten Institutes „Digital Technologies“. Dies ermöglicht eine noch engere Zusammenarbeit benachbarter Teams. Darüber hinaus arbeiten Hillisch und Christ auch mit ihren Kollegen aus der Wirkstoffentwicklung der Bayer-Division Crop Science eng zusammen, alle benutzen die gleiche IT-Infrastruktur. Ein wichtiger Unterschied: Pflanzenschutzforscher können den Effekt eines Wirkstoffes häufig nicht wie die Pharmawissenschaftler über sein Bindungsverhalten an ein Zielprotein beschreiben, sondern bestimmen ihn phänomenologisch, beispielsweise über die sichtbaren Veränderungen am Organismus der ganzen Pflanze. Da die dreidimensionalen Strukturen der Zielproteine bei anderen Spezies als beim Menschen häufig noch nicht bekannt sind, müssen die Pflanzenforscher in diesen Fällen alternative Verfahren zur Beschreibung von Struktur-Wirkungsbeziehungen anwenden.

So entstehen Wirkstoffe für Menschen und Pflanzen
Doch auch im Pflanzenschutz kommt immer häufiger sogenanntes rationales Wirkstoffdesign zum Einsatz. Das heißt, dass ein Molekül auf die Zielstruktur, häufig ein Protein, abgestimmt wird. Die Bayer-Forscher sind daher zuversichtlich, dass diese Beschränkungen in der Zukunft durch mehr Daten überwunden werden und die Bedeutung des Proteinstrukturbasierten Designs für Crop Science weiter zunehmen wird.

In der Pharmaforschung wird ein neuer Wirkstoff über einen Zeitraum von gut fünf Jahren ausführlichen in vitro- und in vivo-Untersuchungen unterzogen, bevor er erstmalig am Menschen erprobt wird: „Wir übertragen die Erkenntnisse aus den Tiermodellen bezüglich Verträglichkeit und Wirksamkeit, um eine Vorhersage für den menschlichen Organismus treffen zu können“, sagt Dr. Jörg Lippert, der bei Bayer als klinischer Wissenschaftler an pharmakometrischen Computermodellen arbeitet. Er untersucht, wie der menschliche Körper einen Arzneistoff verarbeitet. Dabei beziehen er und sein Team viele Einflussfaktoren mit ein – das macht ihre Analysen komplex und rechenaufwendig.

Leistungsfähige Computer und Serverzentren helfen den Forschern bei ihrer Arbeit. „Aufwendige Berechnungen nehmen wir in der Cloud vor“, erklärt Lippert. Deswegen genügt dem modernen Computerpharmakologen ein einfacher Laptop und eine gute Internetverbindung, um komplexe Aufgaben zu lösen. Die Wissenschaftler wollen durch intelligente Algorithmen und statistische Methoden neue Erkenntnisse aus alten Daten gewinnen. Für ihren Alltag spielen Konzepte wie künstliche Intelligenz, maschinelles Lernen und neuronale Netze eine große Rolle (siehe Textbox 2).

So lernt ein Computer

Künstliche Intelligenz: Sobald eine Maschine intellektuelle Leistungen wie Lernen oder das Lösen von Problemen vollbringt, spricht man von „künstlicher Intelligenz“. Bekannte Anwendungsgebiete sind fahrerlose Autos oder auch Banken – in denen intelligente Computer-Algorithmen ungewöhnliche Geldbewegungen aufspüren.

Maschinelles Lernen: In diesem Teilgebiet der künstlichen Intelligenz lernt der Computer aus Daten. Das heißt, er sucht mithilfe von statistischen Methoden nach Mustern. Dadurch können Computerwissenschaftler basierend auf bekannten Daten Vorhersagen über zukünftige Ereignisse treffen.

Künstliche Neuronale Netze: Die Grundeinheit eines solchen Netzes ist eine künstliche Nervenzelle (Neuron). Sie gibt ein Signal an das nächste Neuron weiter, wenn die Signalstärke einen bestimmten Grenzwert überschreitet. Mehrere der Grundeinheiten sind in einem Netzwerk miteinander verbunden – sie verrechnen ein Signal von einem Eingabe- zu einem Ausgabesignal. Die künstlichen Neuronen sind dynamisch, sie können ihre Aktivität also über die Zeit verändern. Dadurch kann das Netzwerk „lernen“.

Ist die digitale Pharmakologie also bald so gut, dass Laborversuche und klinische Studien mit Patienten nicht mehr nötig sind? Lippert bezweifelt das: „Ich denke, dass wir auch in 20 Jahren noch Vieles in der Klinik testen werden.“ Ein Grund dafür: Klinische Datensätze sind oft wenig strukturiert und extrem divers – von Tabellen mit Blutwerten bis zu Röntgenaufnahmen. Das macht es schwierig, Analysen zu automatisieren und zu standardisieren.

Computermodelle erleichtern den Weg vom Labor in die Klinik
Dennoch haben pharmakokinetische Computermodelle bei allen Bayer-Medikamenten, die derzeit klinisch erprobt werden, eine Rolle gespielt. „Solche Modelle können auf einfachen Formeln basieren“, ergänzt Lippert. Ein Beispiel ist die Dosierung eines Wirkstoffkandidaten beim Übergang vom Tiermodell zur klinischen Studie im Menschen. Die passende Wirkstoffmenge wird häufig mit Hilfe des sogenannten „allometrischen Prinzips“ berechnet. Es beruht auf der Tatsache, dass vom Einzelzeller bis zum Blauwal die Stoffwechselleistung eines Organismus nicht proportional zum Gewicht zunimmt sondern mit einer kleineren Potenz, die auch aus theoretischen Überlegungen abgeleitet werden kann.

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Mit unseren Computern durchsuchen wir in der Zeit, die man zum Trinken einer Tasse Kaffee benötigt, 100 Millionen Moleküle – und finden wertvolle Leitstrukturen.

Solche Formeln und Erfahrungswerte entwickeln digitale Wirkstoffsucher heute zu extrem komplexen Modellen weiter. Sie können beispielsweise die Blutgerinnung im Computer simulieren: „Dafür beziehen wir viele Parameter mit ein – etwa die Reaktionen der unterschiedlichen Gerinnungsfaktoren miteinander, die Rolle der Zellen im Blut und des umgebenden Gewebes.“ Sogar Ablagerungen in den Blutbahnen und den Einfluss von Medikamenten, beispielsweise Aspirin™, auf das Gefäßsystem können die Wissenschaftler modellieren. Das Computermodell hilft dann zum Beispiel vorherzusagen, wie die Behandlung eines Patienten von einem Blutverdünner auf ein anderes Präparat optimal umgestellt werden sollte. „Das ist wichtig, da unterschiedliche Medikamente nicht gleich schnell in ihrer Wirkung einsetzen bzw. nachlassen. Daher müssen wir die Startdosierung so anpassen, dass zu keiner Zeit eine zu geringe oder zu starke Gerinnungshemmung stattfindet“, erklärt Lippert.

Bevor ein neuer Wirkstoff auf die Zielgerade einbiegt und zu einem zugelassenen Medikament wird, untersuchen Forscher dessen Wirkung und Nebenwirkungen in großen Patientengruppen. Das erfordert einen Methodenwechsel: „Wir betrachten dann eine komplette Population von Patienten“, sagt Lippert. Auch solche großen klinischen Studien simulieren die Forscher zunächst vollständig im Computer.

Das hat mehrere Vorteile: „Wir können errechnen, welchen Einfluss spezielle Eigenschaften einer Patientenpopulation auf das Ergebnis haben – zum Beispiel wenn wir erwarten, dass eine Studienpopulation vornehmlich aus über- oder untergewichtigen Patienten bestehen wird oder Patienten, deren Nierenleistung eingeschränkt ist.“

Der Rechner hilft Studien noch besser zu planen
Daneben prüfen die Wissenschaftler die potenziellen Effekte von weiteren Faktoren etwa wenn Studienteilnehmer vergessen, das Medikament zu nehmen. Letztlich beeinflussen die Computermodelle das Design der realen klinischen Studie. Die Forscher bestimmen beispielsweise, wann sie eine Blutprobe nehmen sollten und welche Blutwerte zum jeweiligen Zeitpunkt zu erwarten sind.

Besonders wichtig sind solche Abwägungen bei Studien mit Kindern oder anderen, sehr verletzlichen Patienten, damit diese Patienten möglichst keinem Risiko und minimalen Belastungen, zum Beispiel durch eine Blutentnahme ausgesetzt sind. Lippert: „Es ist unsere ethische Pflicht, alles Mögliche zu unternehmen, um Risiken auszuschließen und die Belastung für Studienteilnehmer auf ein Minimum zu reduzieren. Computersimulationen tragen mit ihren quantitativen Vorhersagen dazu bei, dass wir dieser Verantwortung gerecht werden.“

Ein weiterer Aspekt ist die natürliche Schwankung von medizinischen Messwerten. Je größer die Abweichungen, mit denen die Wirkstoffentwickler rechnen müssen, desto größer muss die Patientengruppe sein. Nur dann können die Wissenschaftler eine statistisch saubere Aussage treffen. „Wir müssen die Anzahl der Studienteilnehmer so wählen, dass uns der Zufall die Ergebnisse nicht verhagelt“, sagt Lippert. Die Forscher sprechen auch von einer „Power-Analyse“. Nur aussagekräftige Studien führen letztlich zur Zulassung eines neuen Medikaments.

Rogaratinib ist in der pharmazeutischen Entwicklung gut vorangekommen. Hillisch: „Mittlerweile wird der Wirkstoff in einer klinischen Studie der Phase 2 an Patienten auf Wirksamkeit geprüft.“ Dann wird sich zeigen, ob aus der ersten Idee ein neues Medikament hervorgehen kann.

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