• Mit zielgerichteter Energie gegen Krebs

    Alphastrahler

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    Den Feind erkennen: Körperzellen spüren bösartige Zellen durch verräterische Oberflächenstrukturen auf, sogenannte Antigene. An diese binden Y-förmige Erkennungs-Moleküle, genannt Antikörper.

Obwohl es in den vergangenen Jahren große Fortschritte gab, bleibt die Behandlung einiger Tumorarten noch immer eine große Herausforderung. Bayer-Forscher arbeiten an einer neuen Strategie in der Radiotherapie: Sie wollen mithilfe spezieller Moleküle die Strahlung direkt zu den Krebszellen bringen.

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  • Herausforderung:
    Die Strahlentherapie gehört zu den wichtigsten Methoden, um Krebs zu behandeln. Allerdings schädigen Alphastrahler auch gesunde Körperzellen.
  • Lösung:
    Bayer-Forscher koppeln unterschiedliche, zum jeweiligen Tumortyp passende Antikörper mit radioaktivem Thorium-227. Als molekulare Fähren bringen diese Thorium-Konjugate die Strahlung direkt zum Wirkort.
  • Nutzen:
    Die Thorium-Konjugate wirken gezielt im Tumor – und gesunde Zellen werden weitgehend geschont.

Die Strahlentherapie gehört zu den mächtigsten Waffen gegen Tumoren. Bei jedem zweiten Krebspatienten kommt sie im Laufe seiner Behandlung zum Einsatz. Die dabei verwendete ionisierende Strahlung oder Teilchenstrahlung kann Krebszellen zerstören: Sie schädigt ihre Erbsubstanz und stört die Zellteilung, zwei Effekte, die letztlich zum Zelltod führen. Dadurch können Tumoren schrumpfen oder sogar ganz verschwinden. Jedoch bleibt die schädigende Wirkung der Strahlen nicht auf die Tumorzellen begrenzt. Die Strahlen ziehen auf ihrem Weg zum Tumor auch gesunde Körperzellen in Mitleidenschaft.

Wieso also nicht die Strahlung direkt zum Tumor bringen? Das könnte die Schäden an den gesunden Zellen auf ein Minimum reduzieren und die Therapie noch effektiver machen.

Das ist der Ansatz, den Bayer-Forscher bei der Entwicklung der zielgerichteten Thorium-Konjugate (Targeted Thorium Conjugates, TTCs) verfolgen.

TTCs bilden eine neue Klasse der gezielten Alpha-Therapie. Sogenannte Alphastrahler sind radioaktive Elemente, die sehr energiereiche Strahlung aussenden, deren Wirkung aber auf kurze Distanzen beschränkt ist.

So zerstören Bayer-Forscher Krebszellen gezielt mit Alphastrahlern
Bayers erster großer Erfolg mit Alphastrahlern war die Entwicklung eines Medikaments auf Basis von Radium-223, das gegen Knochenmetastasen wirkt.

Nach dem Erfolg dieses „Knochensuchmittels“ zur Behandlung von Prostatakrebs arbeitet ein Bayer-Team um Alan Cuthbertson, Leiter der Thorium-Forschung von Bayer Pharmaceuticals in Oslo, jetzt daran, die Pipeline gezielter Alpha-Therapien weiter auszubauen. Sie setzen auf das radioaktiv wirksame Thorium227, ein Element mit dem gleichen Herstellungsprozess wie Radium-223.

Cuthbertsons Team wählt dazu zunächst tumorspezifische Antigene aus – Proteinstrukturen, die in großer Zahl auf der Oberfläche der Tumorzellen vorkommen. Als nächstes identifizieren die Forscher die entsprechenden Antikörper, die genau diese Antigene erkennen und an sie binden.

Die Antikörper sind Teil des menschlichen Immunsystems. Sie binden normalerweise an Krankheitserreger und markieren diese so als Eindringlinge.

Um das Thorium-227 an seinen molekularen Transporter zu koppeln, nutzen die Bayer-Forscher sogenannte Chelatoren. Diese Moleküle binden chemisch an den Antikörper, fixieren auch den radioaktiven Wirkstoff und bilden einen sehr stabilen sogenannten Antikörper-ChelatKomplex. Der mit Thorium-227 beladene Antikörper wird dem Patienten verabreicht und bringt den Alphastrahler direkt an seinen Wirkort im Tumor.

Am bösartigen Gewebe angekommen, zerfällt das radioaktive Element und setzt die tumorvernichtende Strahlung frei, ohne naheliegendes gesundes Körpergewebe zu stark zu schädigen.

Dr. Alan Cuthbertson

Gezielte Therapien gegen Krebs: Dr. Alan Cuthbertson arbeitet mit seinem Team in Oslo an Krebsmedikamenten, die Krebszellen hochpräzise abtöten. Dafür setzen sie radioaktive Alphastrahler ein.

Ein Mechanismus, übertragbar auf verschiedene Tumoren
Der Thorium-227-Chelator-Komplex ist das Geheimnis der TTC-Technologie. Denn der zielgerichtete Baustein des Wirkstoffs, der Antikörper, lässt sich nach Bedarf – also je nach zu behandelndem Tumor – austauschen. Das macht die Methode extrem vielseitig. Ein weiterer großer Vorteil der Thorium-Konjugate: Die Antikörper zirkulieren im Blutkreislauf und durchsuchen so den Körper nach ihrem passenden Antigen auf dem Tumor. „Sie können sogar sehr kleine Tumoren angreifen, die mit bildgebenden Verfahren noch gar nicht erkannt wurden, beispielsweise Metastasen in sehr frühem Stadium“, erklärt Cuthbertson. Darüber hinaus haben TTCs dank der zerstörerischen Kraft der Alphastrahler das Potenzial, Tumoren auszumerzen, die gegen Standardbehandlungen resistent geworden sind.

Alphastrahler wie das Thorium-227 sind für eine Krebsbehandlung übrigens wesentlich besser geeignet als Beta-Strahler, die man bislang in Verbindung mit Antikörpern benutzt hat. Denn Beta-Strahler haben eine längere Reichweite und wirken daher auch vermehrt auf normale Körperzellen um den Tumor herum.

Ein entscheidender Vorteil der Strahlentherapie mit Antikörpern im Vergleich zur Chemotherapie besteht darin, dass die Strahlen auch ruhende Zellen abtöten. Dagegen wirken viele der Giftstoffe einer Chemotherapie nur auf sich teilende Zellen, sodass ruhende Zellen, die dem Angriff entgehen, später wieder wachsen und einen Rückfall verursachen können. Zudem bleibt die Wirkung dieser Strahlentherapie lokal begrenzt, sie durchdringt nur etwa zwei bis zehn Zellschichten. Eine medikamentöse Chemotherapie wirkt im ganzen Körper.

Thorium-Konjugate sind bei vier Indikationen in klinischen Tests
Die TTCs sind eine zentrale Säule des Onkologie-Portfolios von Bayer. Wie zentral, das lässt sich anhand der unterschiedlichen Projekte erkennen, in denen der Einsatz der Konjugate untersucht wird.

Insgesamt vier TTC-Projekte laufen derzeit in präklinischen Studien oder klinischen Phase-1-Studien. In jedem davon erproben die Forscher die Behandlung eines speziellen Tumortyps mit dem darauf abgestimmten Antikörper-Chelat-Komplex:

Das Vorreiter-Projekt zielt auf ein Antigen mit dem biologischen Kürzel CD22 (Cluster of Differentiation 22). Dieses Eiweißmolekül findet sich auf der Oberfläche bestimmter Lymphdrüsenkrebszellen, Wissenschaftler sagen dazu, es wird dort exprimiert. „Das CD22-TTC ist unser am weitesten fortgeschrittener Kandidat“, erklärt Cuthbertson, „es zielt auf Non-Hodgkin-Lymphome ab.“ Sein Team forscht daran schon seit einigen Jahren (siehe research 29). 2015 starteten die ersten klinischen Studien mit Patienten. „Derzeit befindet sich der Wirkstoff noch in der Phase der Dosiseskalation.“ Forscher steigern dabei schrittweise die verbreichte Dosis eines Arzneimittels. So testen sie, wieviel Patienten maximal vertragen, ohne zu große Nebenwirkungen zu entwickeln.

Wenn Körperzellen bösartig werden, fangen Sie an sich unkontrolliert zu teilen. Was im Inneren der Zelle passiert, spiegelt sich durch spezielle Oberflächenmarker auch außen wieder. Hier können neue Medikamente ansetzen.

So hilft Radioaktivität

Radioaktivität bezeichnet die Eigenschaft bestimmter Atomkerne, sich ohne äußere Einwirkung selbst in andere Kerne umzuwandeln, diesen Prozess nennt man Kernzerfall. Dabei wird energiereiche, ionisierende Strahlung freigesetzt: Alpha-, Beta-, Gamma- oder Neutronenstrahlung.

Alphastrahlung ist eine Teilchenstrahlung, die aus Heliumkernen besteht. Beim radioaktiven Zerfall werden diese mit einer Geschwindigkeit von rund 15.000 Kilometern pro Sekunde ausgesandt. Die Strahlen können sich nur wenige Zentimeter in der Luft bewegen und die Energie dringt nicht durch ein Blatt Papier oder menschliche Haut.

Betastrahlung ist eine Teilchenstrahlung aus Elektronen oder deren Antiteilchen Positronen. Die Teilchen bewegen sich annähernd mit Lichtgeschwindigkeit und können einige Meter Luft oder einige Millimeter Kunststoff oder menschliches Gewebe durchdringen.

Gammastrahlung ist eine energiereiche elektromagnetische Strahlung kurzer Wellenlänge, wie beispielsweise auch Licht. Je kürzer die Wellenlänge, desto energiereicher ist die Strahlung. Die Strahlen bewegen sich mit Lichtgeschwindigkeit und können nur durch zentimeterdicke Bleiwände oder dicke Betonmauern wirksam abgeschwächt werden. Im Unterschied zu Alpha- und Betastrahlung werden bei Gammastrahlern keine Teilchen des Atomkerns beschleunigt.

Das PSMA-TTC (Prostate-Specific Membrane Antigen-Targeted Thorium Conjugate) baut auf Bayers Radium-Forschung bei Prostatakrebs auf. Das Antigen PSMA wird auf Prostatakrebszellen in allen Krankheitsstadien und auf Metastasen exprimiert. Dieser neue Thorium-Komplex liefert Alphastrahler direkt an die Tumorzelle, was die Behandlung von primären, viszeralen Tumoren und Knochenmetastasen ermöglicht.

Das HER2-TTC (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Targeted Thorium Conjugate) wirkt in der derzeit laufenden präklinischen Phase gegen Tumoren, die sich ansonsten resistent zeigen gegen andere Medikamente mit diesem Rezeptor als Ziel. HER2 wird bei verschiedenen Krebsarten übermäßig exprimiert und ist eines der am besten untersuchten Ziele für die Behandlung von Brust- und Magenkrebs. Der Vorteil: Durch die hochenergetische Strahlung des Alphastrahlers können HER2-positive Tumorzellen, die gegen andere Medikamente resistent sind, vom TTC noch zerstört werden.

MSLN-TTC (Mesothelin-Targeted Thorium Conjugate) wirkt bei mehreren Tumorarten als Einzeltherapie. Es kann aber auch in Kombination mit Wirkstoffen eingesetzt werden, die die Reparatur von DNA-Schäden in Krebszellen hemmen. Die Expression dieses Antigens ist im normalen Gewebe niedrig, bei Mesotheliomen (Bindegewebstumoren, die vor allem in Herzbeutel, Bauch- und Brustfell vorkommen) und in Eierstock-, Lungen-, Bauchspeicheldrüsenund bestimmten Brustkrebstumoren wird es überexprimiert. Das macht das Molekül zu einem geeigneten Zielort für den Antikörper-Chelat-Komplex.

All diese Projekte zeigen, wie wichtig die Technologie ist, die Cuthbertson und sein Team entwickeln, um die Radiotherapie weiter zu verbessern. Cuthbertson ist sich sicher: „Ich sehe großes Potential in den Targeted Thorium-Konjugaten – vor allem zur Behandlung resistenter Tumoren, bei denen andere Therapien gescheitert sind.“

Auch wenn TTCs kein Allheilmittel darstellen, sind sie doch eine Hoffnung für viele Patienten, die an schwer behandelbaren Krebsarten leiden.

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