• Kleine Moleküle gegen Krebs

    Forschung für neuartige Therapien

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    Strategien gegen Krebs: Bösartige Zellen und die damit verbundenen Tumorerkankungen sind noch immer die zweithäufigste Todes­ursache weltweit.

Jeder Tumor ist anders, es gibt Hunderte Krankheitsbilder. Das macht die Therapie einer Krebserkrankung so schwierig. Neue Methoden ermöglichen Forschern nun detaillierte Einblicke in die Biologie von Krebszellen. Basierend auf diesen Erkenntnissen entwickeln Bayer-Wissenschaftler neue, vielversprechende Behandlungsformen mithilfe sogenannter kleiner Moleküle.

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  • Herausforderung:
    Krebs ist die zweithäufigste Todesursache weltweit: Im Jahr 2015 starben 8,8 Millionen Menschen an Tumoren.
  • Lösung:
    Forscher verstehen heute viel besser wie es zur Tumorentstehung kommt. Mit diesem Wissen wollen sie gezielt in den Tumorsignalweg eingreifen. Dabei setzen sie unter anderem auf Medikamente, die auf kleinen Molekülen basieren.
  • Nutzen:
    Neue Bayer-Medikamente könnten Patienten mit Gehirntumoren, akuter myeloischer Leukämie und mit weiteren Krebsarten in Zukunft helfen.

Chemotherapien führen teilweise zu starken Nebenwirkungen. Ein generelles Problem dieser Therapieform, die vor rund 60 Jahren neu eingeführt wurde. Patienten leiden häufig unter Übelkeit, Erbrechen, Erschöpfung, Haarausfall und Schleimhautentzündungen. Doch für viele Krebskranke sind diese Medikamente noch heute die größte Hoffnung, ihre Krankheit zu überleben. Chemotherapeutika enthalten meist giftige Substanzen, die vor allem schnellwachsende Krebszellen abtöten. Sie schädigen aber auch diejenigen gesunden Zellen, die eine hohe Teilungsrate haben, zum Beispiel Haarfollikelzellen. So entstehen die Nebenwirkungen.

In den vergangenen Jahren haben Forscher viele neue Möglichkeiten entwickelt, Tumoren zu bekämpfen. „Das Ziel ist es, bestimmte Patienten­gruppen gezielt zu behandeln, und das mit bedeutend weniger Nebenwirkungen“, sagt Dr. Marcus Bauser, Abteilungsleiter in der medizinischen Chemie der Bayer-Division Pharmaceuticals. In vielen Fällen ist eine effektivere Therapie bei einer deutlich höheren Lebensqualität schon heute möglich. Selbst die Heilung einiger Krebsarten rückt in greifbare Nähe.

8,8

Millionen Menschen
starben 2015 weltweit an Tumor­erkrankungen.
Quelle: WHO

Für die Krebsforschung betrachtet die Bayer-Forscherin ein Objektträger mit Tumorgewebe.

Bayer-Forscher wie Dr. Mira Pavkovic – hier beim Betrachten eines Objektträgers mit Tumorgewebe – entwickeln neuartige Behandlungsmöglichkeiten.

Trotzdem bleibt der medizinische Bedarf groß. Im Jahr 2015 starben nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) über alle Ländergrenzen hinweg 8,8 Millionen Menschen an Tumorerkrankungen. Damit ist Krebs die zweithäufigste Todesursache weltweit. Die Prognose der WHO ist noch erschreckender: Die Experten erwarten einen Anstieg der Neuerkrankungen um 70 Prozent in den nächsten beiden Dekaden. „Neue Therapien sind dringend nötig, damit wir mehr Menschenleben retten können“, betont Dr. Andrea Hägebarth, Leiterin der Abteilung Onkogene Signalwege in der Pharmaforschung von Bayer.

In den vergangenen Jahrzehnten umfasste das Handwerkszeug von Onkologen vor allem Operationen zur Entfernung von Tumoren sowie Radio- und Chemotherapie. Letztere sollen das Tumorgewebe soweit schädigen, dass die Krebszellen schließlich absterben. Diese Methoden sind teilweise sehr erfolgreich, jedoch häufig nicht von Dauer.

Krebs: Eine weitverbreitete Volkskrankheit

Heute wissen Spezialisten jedoch viel mehr über die Ursachen von Krebs, weshalb sie völlig neue Ansätze für Therapien entdecken. Dabei nehmen sie individuelle molekulare Strukturen ins Visier, die für die speziellen Eigenschaften von Tumorzellen verantwortlich sind. Als Waffen dienen den Forschern um Hägebarth und Bauser spezielle „Small Molecules“, also kleine Moleküle, die in die Tumor-Signalwege eingreifen können. „Small Molecules in der Krebstherapie wirken auch im Zellinneren. Das unterscheidet sie von einer anderen vielversprechenden Wirkstoffgruppe: den vergleichsweise riesigen therapeutischen Antikörpern, die an der Oberfläche von Krebszellen angreifen“, erklärt Hägebarth.

Das Ziel ist es, bestimmte Patienten­gruppen gezielt zu behandeln, mit ­deutlich weniger Neben­wirkungen.

Krebsforschung: Im Labor werden Spritzen zur Blutentnahme bei Versuchstieren vorbereitet.

Auf Spurensuche: Am Anfang der Medikamentenentwicklung steht die Analyse vieler diagnostischer Marker. Der technische Mitarbeiter Seren Nesan bereitet in einem Labor in Berlin Spritzen zur Blutentnahme bei Versuchstieren vor.

Die Forscher wollen Krebszellen gezielter von ihren gesunden Geschwisterzellen unterscheiden. Bei der klassischen Chemotherapie wird mithilfe der Zellgifte relativ grob zwischen den sich schnell teilenden und den langsam wachsenden Zellen unterschieden. Vor allem stark teilungsaktive Zellen werden zerstört. Die Krebsforscher von heute suchen nach viel feineren Unterschieden zwischen gut- und bösartigen Zellen. Das sind beispielsweise Enzyme oder Rezeptoren, also bestimmte Proteine, die eine wichtige Rolle in krebsspezifischen Prozessen, sogenannten onkogenen Signalwegen spielen. Mithilfe speziell entwickelter Testverfahren lassen sich diese Proteine als Biomarker – auch Tumormarker genannt – in Patientenproben nachweisen. Biomarker sind messbare Indikatoren, die Auskünfte über Krankheitsprozesse, zum Beispiel die Eigenschaften eines Tumors, geben können. Wären diese individuellen Tumor-Biomarker bekannt, könnten Ärzte dem Patienten eine auf seinen Tumor abgestimmte Therapie zur Verfügung stellen. Fachleute bezeichnen das als Präzisionsmedizin.

Animation: So wirkt ein DHODH-Inhibitor

Das Ziel der Forscher um Hägebarth und Bauser ist es, neue Krebstherapien basierend auf kleinen Molekülen zu entwickeln, die treffsicher und effektiv in onkogene Signalwege eingreifen, um Krebszellen abzutöten und Tumoren zu schrumpfen. „Letztlich wollen wir mithilfe der Chemie eine Art Baukasten für Mediziner verwirklichen. So kann der Arzt seinen Patienten untersuchen und ihm anschließend eine individuell passende Therapie verschreiben – das am besten geeignete Krebsmedikament aus dem Baukasten“, fasst Bauser zusammen.

Chemie und Biologie im Zusammenspiel: Die Chemiker Dr. Stefan Gradl und Dr. Marcus Bauser (v. li.) diskutieren das Bindungsverhalten ihres Wirkstoffkandidaten an das Zielenzym. Solche Moleküle werden dann an Zellen getestet.
Renan Borowicz bereitet Zellkulturplatten für weitere Untersuchungen vor.

Das erfordert viel Entwicklungsarbeit, da die Wissenschaftler nicht nur neue Wirkstoffe, sondern zusätzlich auch Strategien für das Auffinden der Biomarker entwickeln müssen. Für die Entwicklung sogenannter Companion Diagnostics, also begleitender Diagnostiktests, arbeitet Bayer eng mit speziellen Diagnostikunternehmen zusammen.

  • FGFR-Inhibitor: Welche Patienten am meisten von ­einem neu entwickelten Hemmstoff, des sogenannten Fibro­blastenwachstumsfaktor-Rezeptors, kurz FGFR, profitieren könnten, das galt es im ersten Projekt herauszufinden. Hierfür entwarfen Spezialisten von Bayer eine Strategie, um den am besten ­passenden Biomarker nachzuweisen. Eine erste klinische Studie in Patienten mit Blasenkrebs zeigt vielversprechende Ergebnisse, auch wenn es bis zur Zulassung noch ein weiter Weg ist.
  • DHODH: Startpunkt dieses Projekts war ein seit Jahrzehnten bekanntes Zielprotein, das Enzym Dihydro­orotat-Dehydrogenase (DHODH). Die wissenschaftliche ­Neuigkeit: Es scheint eine hochspezifische Rolle bei der ­Entwicklung von Blutkrebs zu spielen. Jetzt hoffen Bayer-­Wissenschaftler, einen neuen Hemmstoff dieses Enzyms ­nächstes Jahr in der Klinik zu testen.
  • mIDH-Inhibitor: Im dritten Projekt arbeiten Bayer-Forscher mit einem Zielprotein, das ausschließlich in Krebszellen vorkommt: eine spezifisch mutierte Form des sogenannten Enzyms Isocitratdehydrogenase (IDH), sie sprechen auch von „mIDH“. Ein neuer Wirkstoffkandidat von Bayer, ebenfalls ein Hemmstoff, gibt Hoffnung für die Behandlung bestimmter aggressiver Gehirntumoren und Leukämieformen.

Auf dem Gebiet „Onkogene Signalwege“ arbeiten die Bayer-Forscher derzeit in zahlreichen Projekten an verschiedensten Wirkstoffkandidaten – allesamt kleine Moleküle. Drei Projekte zeigten sich im letzten Jahr als besonders vielversprechend:

Drei Bayer-Projekte: Krebs gezielt bekämpfen

„Die erste und wichtigste Voraussetzung für die Präzisionstherapie ist, dass der Arzt den Tumor seines Patienten bestens kennt. Dafür bietet die moderne Molekularbiologie zahlreiche Werkzeuge,“ sagt Dr. Peter Ellinghaus, leitender Wissenschaftler in der Onkologie-Forschung bei Bayer. Für Krebsforscher ist die Vielfalt Fluch und Segen zugleich – sie eröffnet einerseits viele Möglichkeiten, zwingt aber andererseits dazu, den Tumor genau zu untersuchen. „Oft ist es nicht zielführend, einen kompletten Tumor auf sämtliche genetische Veränderungen hin zu analysieren“, ergänzt Ellinghaus. Hier müssen die Wissenschaftler Aufwand und Nutzen abwägen. Ellinghaus fahndet mit seinem Team nach Krebspatienten, in deren Tumoren die Boten-Ribonukleinsäure, kurz mRNA, für FGF-Rezeptoren vermehrt vorkommt.

Infografik: Die optimale Therapie für jeden Krebspatienten

„Der Fibroblastenwachstumsfaktor aktiviert über vier verschiedene FGF-Rezeptoren einen Signalweg, der wichtig für das Zellwachstum normaler Zellen, aber auch von Tumorzellen ist“, sagt Ellinghaus. Wird einer der Rezeptoren wie bei einigen Tumoren in viel zu hohen Mengen gebildet, führt dies unter anderem zu dem ungebremsten Wachstum, das charakteristisch für Krebszellen ist. Ein neuer Ansatz ist es daher, wirksame Hemmstoffe zu entwickeln, die das Wachstumssignal über den FGF-Rezeptor bremsen. Bayer hat einen FGFR-Inhibitor entdeckt, der in diversen präklinischen Studien den Signalweg wirksam hemmen und dadurch Tumoren bei Nagern zum Schrumpfen bringen konnte. Inzwischen untersuchen Mediziner die Wirksamkeit des Entwicklungskandidaten nun in ersten klinischen Studien an Patienten.

Interview: Matthew ­Meyerson

Matthew Meyerson kooperiert mit Bayer auf der Suche nach neuen Krebstherapien.

„Kleine Moleküle werden eine große Rolle spielen“

Matthew Meyerson ist Professor für Pathologie an der Dana-Farber Cancer Institute & Harvard Medical School und Mitglied des Broad Institute of Harvard & MIT in Boston, USA. Das Broad Institute kooperiert mit Bayer auf der Suche nach neuen Krebstherapien. „research“ sprach mit ihm über die neue Krebsforschung.

Wie ist der Stand der Dinge in der Krebsbehandlung?

Wir gliedern Krebsmedikamente heutzutage in fünf große ­Kategorien: kleine Moleküle, Antikörpertherapien, Zelltherapien, Chemotherapien und Radiopharmazeutika. In Bezug auf den Nutzen für den Patienten denke ich, dass kleine Moleküle die größte klinische Bedeutung haben. Und ich glaube, dass sie auch in Zukunft eine große Rolle in der Behandlung von Krebs spielen.

Warum sind kleine Moleküle so bedeutend?

Tumoren werden meist durch Genomveränderungen verursacht. Kleine Moleküle können auf Enzyme abzielen, die durch solche Genomveränderungen aktiviert werden. Oder sie können die DNA so schädigen, dass für Veränderungen anfällige Zellen zerstört werden. Gezielte Therapien mit kleinen Molekülen wurden vor zehn oder 15 Jahren erstmals effektiv in der Krebsbehandlung eingesetzt. Heute haben wir wohl ungefähr zehn Prozent der gezielten Medikamente, die herstellbar sind. Das bedeutet: 90 Prozent sind noch übrig! Diese unentwickelten gezielten Therapien stehen im Fokus der Broad-Bayer-Zusammenarbeit.

Welche Chancen bietet die Digitalisierung für die Forschung?

Mit Genom­sequenzierung und computergestützter Analyse können wir die Ursache jedes einzelnen Tumors ermitteln. Wir können den Krebs präziser diagnostizieren und dadurch potenzielle Behandlungen auswählen. Diese neuen Technologien sind ein großer Schritt für die Krebsbehandlung.
Computergestützte Analyse ist auch der Schlüssel für die Medikamentenforschung. Wir testen heute Millionen von Wirkstoffen in Hochdurchsatz-Screenings und können so viel schneller einen potenziellen Wirkstoffkandidaten identifizieren und mit Behandlungstests auf Basis des Wirkstoffes beginnen. Wir führen Experimente in zwei Tagen durch, die früher wohl 20 Jahre benötigt hätten. Das beschleunigt nicht nur Forschung und Behandlung: Heute sind Dinge möglich, die vorher unmöglich erschienen.

Von einer Behandlung mit dem Inhibitor des Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptors werden auch nach erfolgter Zulassung nicht alle Krebskranken profitieren können. Um herauszufinden, wer sich für ihren Entwicklungskandidaten eignen könnte, nutzten die Forscher zunächst verschiedene Methoden: „Wir haben in unserem Fall drei Molekülklassen zur Auswahl, die uns als Tumor-Biomarker dienen können. Die Erbinformation DNA, dann ihre kopierte Form, die mRNA, oder natürlich das Protein selbst, von dem die Funktion ausgeht“, erklärt Ellinghaus. Bis heute ist es allerdings noch keinem Forscherteam gelungen, geeignete Antikörper zu finden, mit denen die FGFR-Proteine im Tumor sensitiv nachgewiesen werden könnten.

Die Wirkung dieser Substanzen
geht über den gewöhnlichen
chemotherapeutischen Effekt hinaus.


Daher zogen die Wissenschaftler die anderen Optionen in Betracht: Ein Nachweis der Veränderungen der FGFR-Menge auf Ebene der DNA oder der mRNA. Mit Standardmethoden ist es relativ leicht, Veränderungen des Wachstumsfaktors auf DNA-Ebene im Tumor nachzuweisen, beispielsweise über die Messung der Anzahl von Genkopien der FGF-Rezeptoren. Allerdings werden mit diesen Methoden nicht alle geeigneten Krebskranken identifiziert, denn nicht alle Tumoren, die eine erhöhte Menge von FGF-Rezeptoren zeigen, tragen eine genetische Veränderung auf Ebene der DNA. Der Grund: Neben fehlerhaften DNA-Abschnitten, die zu Krebs führen, kann eine Störung auch erst beim Ablesevorgang der Erbinformation, der Bildung von mRNA, entstehen. Die DNA ist dann zwar intakt, aber die mRNA – und damit letztendlich auch die Proteinmenge – sind dennoch im Tumor erhöht und tragen zum übermäßigen Zellwachstum bei. Solche Patienten lassen sich nur über die direkte Messung der FGFR-mRNA identifizieren, nicht durch die Analyse ihrer Tumor-DNA. Aber im Unterschied zur DNA ist die mRNA sehr instabil.

In der Krebsforschung werden mRNA-Moleküle im Fluoreszenzverfahren nachgewiesen. i

Patienten optimal behandeln: Ein Fluoreszenznachweis bestimmter mRNA-Moleküle verrät Bayer-Forschern, ob ein Patient von einem neuen Wirkstoff höchstwahrscheinlich profitiert.

Trotzdem ließen sich die Bayer-Forscher nicht davon abhalten, eine Nachweismethode für die mRNA der FGF-Rezeptoren zu entwickeln. „Zunächst waren wir skeptisch, ob mRNA – besonders in archivierten Tumorproben – stabil genug ist, damit wir daraus die Menge des Wachstumsfaktorrezeptors noch lange nach der Entnahme der Tumorprobe bestimmen können“, erinnert sich Ellinghaus. Krebsgewebe wird meist mit Formalin behandelt und in Paraffin eingebettet. So bleibt es erhalten für weitere Untersuchungen von DNA und Proteinen. Das Milieu ist allerdings alles andere als optimal für mRNA.

Die Bayer-Forscher Dr. Hägebarth und Dr. Kaulfuss forschen an Möglichkeiten Krebs zu behandeln.

Ihr Wissen über die Vorgänge in Krebszellen wollen die Bayer-Forscher Dr. Andrea Hägebarth und Dr. Stefan Kaulfuss in neue Behandlungsmöglichkeiten ummünzen und gezielt in den Tumorstoffwechsel eingreifen.

Doch die Strategie des Forschungsteams um Ellinghaus führte zum Erfolg. Es gelang ihnen mithilfe der sogenannten „RNA in situ-Hybridisierung“ sowohl in frischem Tumorgewebe – das ist schon lange bekannt – als auch in archivierten Tumorproben, die Wachstumsfaktorrezeptor-mRNA noch nach jahrelanger Lagerung nachzuweisen. Mit dem Verfahren können Wissenschaftler die Menge spezifischer RNA-Moleküle im Tumorgewebe nachweisen. Ein Vorteil ihrer neuen Herangehensweise: „Wir finden einen deutlich höheren Anteil von Patienten, die künftig für eine Behandlung mit unserem FGFR-Inhibitor infrage kommen könnten“, erläutert Ellinghaus.

Der FGFR-Inhibitor von Bayer, der sich derzeit in Phase I der klinischen Entwicklung befindet, kann potenziell bei verschiedenen Tumorarten eingesetzt werden: „Wo der Tumor sitzt, ist weniger entscheidend“, sagt Ellinghaus. „Weist er aber eine erhöhte Menge des Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptors auf, könnte unser Wirkstoffkandidat ein neuer Therapieansatz sein.“ Das trifft häufig auf Tumoren im Kopf- und Nackenbereich zu, aber auch bei Lungen- und Blasenkrebs. Für Ellinghaus gibt es dabei immer wieder Überraschungen: „Wir finden eine erhöhte Menge des FGF-Rezeptors auch in Tumoren, bei denen wir es nach einem Blick in die Referenzliteratur nicht erwartet hätten.“

Geschichte der Krebstherapie

Erstmals erwähnt wurde Krebs vor rund 3.600 Jahren in einem ägyptischen Schriftstück. Ihren Namen erhielt die Krankheit von dem griechischen Arzt und Philosophen Aelius Galenus, der um 200 nach Christus die Adern eines Tumors wie die Beine eines Krebses beschrieb, die um seinen Körper herum angeordnet sind. Daher der Name Krebs – vom griechischen Wort für das Krustentier „karkinos“. Antike Chirurgen entfernten das Krebsgewebe operativ. Nach der Entdeckung der Röntgenstrahlen um 1900 verwendeten Mediziner Bestrahlungen in der Diagnose und zur Behandlung von Krebs.
Einige der ersten Wirkstoffe für die Chemotherapie beruhten auf chemischen Waffen: Im Ersten und Zweiten Weltkrieg wurden sogenannte Schwefelloste entwickelt und eingesetzt. Diese zeigten eine zellteilungshemmende Wirkung, was sie damals auch für die Tumorbehandlung interessant machte. Weniger giftige Verbindungen fanden Einzug in die Krebstherapie.
Bis in die späten 1990er-Jahre wirkten Krebsmedikamente vor allem über das unspezifische Abtöten besonders teilungsaktiver Krebszellen. Die alte Idee, bösartige Zellen zielgerichtet zu zerstören, mündete erst dann in Medikamente: Darunter sind Antikörper wie Rituximab gegen Lymphome und Trastuzumab gegen Brustkrebs. Aber auch kleine Moleküle wie Imatinib, das 2001 zur Behandlung verschiedener Leukämie-Formen zugelassen wurde.

Die erste klinische Studie mit dem neuen Wirkstoff macht Hoffnung: „Wir konnten einen Zusammenhang zwischen erhöhter FGFR-mRNA-Menge und antitumoraler Aktivität bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten beobachten.“ Besonders interessant: Anti-Tumor-Aktivität fanden die Forscher auch bei Patienten, deren Tumoren keine Veränderung der DNA aufweisen, wohl aber eine erhöhte Menge der entsprechenden mRNA. „Daher hoffen wir, dass wir auf dem richtigen Weg sind“, sagt Ellinghaus. Weitere klinische Studien mit dem FGFR-Inhibitor sind geplant und erforderlich, bevor eine Zulassung beantragt werden kann.

Bayer forscht an kleinen Molekülen für neue Medikamente gegen Krebs.

Zellen über Zellen: Kultivierte Tumorzellen helfen bei der Auswahl vielversprechender Kandidatenmoleküle in einem Zellkulturlabor bei Bayer in Berlin. Chia-Ling Chou, Jochen Hilbig und Andrea Born sitzen an Sicherheitswerkbänken, während Maria Spelling (v. li.) am Mikroskop steht.

Ein Zielprotein, das seit den 1980er-Jahren bekannt ist, erlebt im zweiten Projekt mit kleinen Molekülen eine Renaissance. In dieser Zeit wurden die Wirkstoffe, die das Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase hemmen, sogenannte DHODH-Inhibitoren, zu den konventionellen Zytostatika gezählt. „Doch die Wirkung dieser Substanzen geht über den gewöhnlichen zellteilungshemmenden Effekt hinaus“, bekräftigt Dr. Stefan Gradl, Medizinischer Chemiker bei Bayer. Begeistert fährt er fort: „DHODH-Inhibitoren bringen bestimmte Krebszellen dazu, sich zunächst zu differenzieren und dann abzusterben. Dieser Mechanismus kann Tumoren effizient zurückdrängen – das zeigen zumindest erste Experimente im Tiermodell.“

Ein bei Bayer neu entdeckter Wirkstoff, der im Tiermodell potent DHODH hemmt, könnte künftig eine Hoffnung für Patienten sein, die an Akuter Myeloischer Leukämie – kurz AML – leiden, einer Krebserkrankung des blutbildenden Systems. Im Krankheitsverlauf bildet der Körper jede Menge überflüssige Blutzellen. Deswegen kommt es zu einem funktionellen Mangel der zellulären Blutbestandteile. Patienten fühlen sich schlapp. Sie sind nicht mehr so leistungsfähig und leiden häufiger an Infektionen. In den USA erkrankten im Jahr 2015 gut 20.000 Menschen an AML, betroffen sind vor allem Ältere. Die Prognose ist noch immer sehr schlecht – rund 70 Prozent der Patienten über 65 sterben innerhalb eines Jahres nach der Diagnose.

Wir finden bei vielen Gehirntumoren eine spezifische Mutation in einem bestimmten Enzym.

Die therapeutischen Möglichkeiten bei AML sind bislang extrem eingeschränkt: „Es gibt keine standardmäßige Therapie, die nach der Diagnose begonnen wird. Der Chemotherapie-Cocktail, 7 plus 3 genannt, ist für viele Patienten schlichtweg zu toxisch“, bekräftigt Gradl. Sie könnten nun besonders von den DHODH­Inhibitoren profitieren.

Grundlagenforschung vom Broad Institute, dem Massachusetts General Hospital und des Harvard Stem Cell Institutes sowie eine enge Zusammenarbeit der Forscherteams von Bayer und dem Broad Institute haben eine wichtige Rolle in Bayers DHODH-Projekt gespielt. „Auf der Suche nach neuen Therapie­optionen für AML-Patienten haben wir uns zusammen mit den Kollegen vom Broad Institute für eine zellbasierte Strategie entschieden. Wir haben nach neuen Zielproteinen gesucht, die eine Rolle in der fehlgeleiteten Differenzierung von AML-Zellen spielen könnten. Was wir fanden, war überraschenderweise das altbekannte Enzym DHODH“, erinnert sich Gradl. Die zellteilungshemmende Funktion von DHODH-Inhibitoren kannten die Forscher schon, die weiteren Wirkungen überraschten sie aber. In ihren Experimenten konnten sie beobachten, wie sich die ­kranken AML-Zellen infolge der Behandlung zunächst differenzierten und dann abstarben.

Zur Krebsforschung werden in einem Plattenhotel Tumorzellen für Experimente vermehrt.

Heute laufen viele Arbeitsschritte automatisiert ab. Die technische Mitarbeiterin Jennifer Höde befüllt das sogenannte Plattenhotel. Mithilfe der automatisierten Zellkultur werden große Mengen von Tumorzellen für Experimente vermehrt und bereitgehalten.

Der neue Bayer-Wirkstoff soll jetzt dafür sorgen, dass eine Zelle die Bausteine der DNA, die sie beispielsweise für die Zellteilung braucht, nicht mehr selbst bilden kann. Er legt das Enzym DHODH lahm, das für die Biosynthese wichtig ist. „Wir glauben, dieses Wirkprinzip trifft vor allem Krebszellen, da normale Körperzellen die Bausteine in ausreichender Menge aus dem Körper aufnehmen können. Das genügt den gierigen Tumorzellen nicht“, erklärt Gradl. Die Differenzierung können die Forscher noch nicht vollständig erklären. Doch die durchschlagenden Erfolge und der rasche Fortschritt bei der Weiterentwicklung vom Molekül zum neuen Entwicklungskandidaten geben ihnen recht.

In präklinischen Experimenten zeigte eine Hemmung von DHODH bei AML-Tiermodellen eine hohe Wirksamkeit. Auch bei anderen Tumorarten konnten die Forscher interessante Ergebnisse erzielen, diese untersuchen sie zurzeit genauer. „Wenn es weiterhin so gut läuft, können wir 2018 möglicherweise die ersten Patienten in einer klinischen Phase-I-Studie behandeln“, sagt Gradl.

Im Kampf gegen Tumore hat Bayer verschiedene Strategien, die im Labor getestet werden.
KREBSFORSCHUNG BEI BAYER

Drei Strategien im Kampf gegen Tumoren:

Angriff auf krebsspezifische ­Signalwege
Forscher von Bayer wollen in molekulare Schlüsselprozesse von Krebszellen gezielt eingreifen, sie so abtöten und ihre Vermehrung stoppen. Verschiedene Ansätze zielen beispielsweise auf die Blockade von Signalwegen ab, die Krebszellen zur unbegrenzten Teilung befähigen, als auch auf Unterschiede in den Stoffwechselaktivitäten der Tumorzellen. Ein weiterer Ansatz fokussiert sich auf sogenannte epigenetische Veränderungen, die bei verschiedenen bösartigen Erkrankungen eine Rolle spielen. Hier arbeiten Forscher daran, die epigenetischen Prozesse besser zu verstehen, um schädliche Modifikationen in kranken Zellen bald rückgängig machen zu können.

Wirkstoffe gezielt zur Krebszelle bringen
Bayer-Forscher entwickeln sogenannte Antikörper-Wirkstoff-Konjugate: Die Antikörper erkennen tumorspezifische Proteine, die auf der Oberfläche von Krebszellen sehr viel häufiger vorkommen als auf gesunden Zellen. Sie docken an die Krebszellen an, sodass diese das Konjugat ins Innere aufnehmen. Dort setzt es ein Zellgift frei, das die Krebszellen zerstört. Durch Verwendung unterschiedlicher Antikörper können Konjugate für verschiedene Tumorarten entwickelt werden. Zudem arbeiten die Bayer-Forscher an diversen neuen Wirkstoffen, die sich für den Antikörper-Transport eignen, beispielsweise auch alpha-Partikel-emittierendes Thorium-229.

Körpereigene Immunabwehr ­anstacheln
Jeden Tag entstehen im Körper Krebszellen – aufgrund einer genetischen Veranlagung oder auch durch Umwelteinflüsse wie Zigarettenrauch oder UV-Strahlung. In der Regel eliminiert unser Immunsystem diese Zellen. In bestimmten Fällen können sie aber der Immunabwehr entgehen und zu einem gefährlichen Tumor heranwachsen. Bayer-Forscher arbeiten unter anderem in Kooperation mit Wissenschaftlern des DKFZ daran, das Abwehrsystem des Körpers wieder anzuschalten, sodass er die Tumorzellen selbst eliminieren kann. Im Fokus haben sie dabei insbesondere sogenannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die direkt in den Immunblockademechanismus der Tumorzellen eingreifen sollen.

Der revolutionäre nächste Schritt in der Tumortherapie erscheint nach unzählbar vielen Krebsstudien möglich: Wissenschaftler wollen die Krankheit bei der Wurzel packen. Also bei der Krankheitsursache eingreifen und den Tumor so bekämpfen.Dies versuchen die Forscher im dritten Bayer-Projekt mit einem zur Krebszelle passenden kleinen Molekül.

„Wir finden bei vielen Gehirntumoren spezifische Mutationen in einem bestimmten Enzym – der Isocitratdehydrogenase (IDH)“, erklärt Dr. Stefan Kaulfuss, leitender Wissenschaftler in der Abteilung Onkogene Signalwege. Diese Mutationen führen dazu, dass das Enzym seine normale Aufgabe in der Energiegewinnung der Zelle nicht mehr erfüllt. „Stattdessen sabotiert es den Stoffwechsel und produziert ein Abfallprodukt, das einen Differenzierungsstopp auslöst. Das heißt, die Zelle entwickelt sich nicht weiter und beginnt, unkontrolliert zu wachsen“, fährt Kaulfuss fort.

Infografik: Chemotherapie verbessern

Die mutierte Form der IDH, kurz mIDH, tritt häufig in Gehirntumoren auf. Seit 2016 wird mIDH laut WHO-Richtlinien offiziell zur Bestimmung von Unterklassen dieser Tumorart ­herangezogen: Oligodendrogliome, Astrozytome und die ­daraus entstehenden sekundären Glioblastome. Behandelt werden die Gehirntumoren bisher, indem sie operativ entfernt werden. Dabei muss der Arzt genau abwägen, einerseits muss er möglichst viel gesundes Gewebe verschonen und andererseits das Krebsgewebe vollständig entfernen. Bei einem diffusen Tumor ist das nur selten möglich, weswegen solche Gehirntumoren fast nie vollständig geheilt werden können. Ein hochpräzises Molekül, das mIDH unschädlich macht, könnte eine wichtige weitere Therapieoption sein. Auch für AML-Patienten wäre ein solches Medikament interessant, denn in rund zehn Prozent der Fälle tritt ebenfalls mIDH auf.

Einblicke in Krebszellen: Der „Tröpfchen-Generator“ ermöglicht es, 20.000 separate Polymerase-Kettenreaktionen durchzuführen. Diese Analyse erlaubt Forschern Rückschlüsse über die Vorgänge in bösartigen Zellen.
Die Bayer-Forscher Ina Flocke-Laaser, Dr. Sebastian Bender und Dr. Peter Ellinghaus (v. li.) untersuchen die mRNA-Menge in Gewebeschnitten aus Tumoren.

Um einen Wirkstoff zu entwickeln, der in der Lage ist, das fehlerhafte Enzym auszuschalten, kooperiert das Team um den Bayer-Forscher Kaulfuss mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ): „Die Kollegen des DKFZ entwickelten mit mIDH die Idee für das Zielprotein und wir haben in unserer Bayer-Substanzbibliothek aus mehr als vier Millionen chemischen Verbindungen nach passenden Wirkstoffen gesucht. In dem Projekt spielen wir uns mit dem DKFZ den Ball immer wieder gegenseitig zu“, sagt Kaulfuss.

Die erste und wichtigste Voraus­setzung für die Präzisionstherapie ist, dass der Arzt den Tumor seines Patienten bestens kennt.

Die im Screening erhaltenen Hits optimierten die Wissenschaftler über zwei Jahre hinweg in ihrer Molekülstruktur immer weiter. Am Ende stand der geeignete Wirkstoffkandidat, der alle Anforderungen für eine weitere Entwicklung zum Arzneimittel erfüllte. Zahlreiche präklinische Tests führten die Forscher sowohl am DKFZ als auch bei Bayer durch. Dann trafen sie im Team die Entscheidung, die Substanz zum Medikament weiterzuentwickeln. Mittlerweile testen die Wissenschaftler die Verträglichkeit dieses Wirkstoffs bereits in einer ersten klinischen Phase-I-Studie an Krebspatienten. „Hier zeigt sich der große Vorteil dieses Therapieansatzes, der auf das mutierte IDH-Enzym zielt, das ausschließlich in Tumorzellen vorkommt. Da es diese Struktur in gesunden Zellen des Körpers sonst nicht gibt, erwarten wir eine besonders gute Verträglichkeit des Wirkstoffs“, erläutert Kaulfuss. Die Ergebnisse aus präklinischen Untersuchungen zeigen eine viel­versprechende Wirksamkeit. Im Tiermodell konnten die Forscher mit dem Wirkstoffkandidaten Tumoren verkleinern. Das gelang ihnen bei Hirntumoren und AML: „Im Leukämie-Modell verschwand der Tumor komplett.“

Ein Medikament, das auf mIDH abzielt, wäre ein Meilenstein, da es sich um einen Wirkstoff handelt, der bei der Ursache der Krebserkrankung ansetzt und damit die krankhafte Entwicklung umkehrt. Solche gezielten Wirkstoffe haben meist wenige oder gar keine Nebenwirkungen, da sie nur auf die bösartigen Zellen wirken. Zunächst muss sich der Entwicklungskandidat jedoch in weiteren klinischen Studien bewähren. Die Forscher von Bayer und dem DKFZ sind optimistisch.

„In allen drei Projekten arbeiten wir mit hochselektiven kleinen Molekülen, die wir auf genau definierte Patientengruppen abgestimmt haben. Mit den passenden Biomarkern finden wir heraus, welche Patienten vom jeweiligen Wirkstoff profitieren können und entwickeln hier mit Partnerfirmen entsprechende Companion Diagnostics“, fasst Hägebarth zusammen. So bewegt sich die Therapie mit kleinen Molekülen ganz automatisch immer weiter in Richtung Präzisionsmedizin, in der die Therapie auf den einzelnen Patienten, das heißt seinen individuellen Tumor, abgestimmt werden kann. Hägebarth fährt fort: „Ich kann mir vorstellen, dass wir auf lange Sicht einige Krebsformen sogar heilen können. Bis wir dort angekommen sind, werden wir aber sicherlich noch Zeit brauchen – vorher gibt es für uns Krebsforscher noch einiges zu entdecken und ein paar Fragen zu beantworten.“

Mit Biomarkern finden wir heraus, welche Patienten vom jeweiligen ­Wirkstoff profitieren können.

Interview: Christof von Kalle

Von Kalle beschäftigt sich bei seiner Krebsforschung damit neue Wirkstoffe gegen Tumore zu finden

„Große Chance für Kombinationstherapien“

Professor Christof von Kalle ist Direktor der Abteilung Translationale Onkologie des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen NCT und des Deutschen Krebsforschungszentrums DKFZ, das mit Bayer kooperiert, um neue Wirkstoffe gegen Tumoren zu finden. „research“ sprach mit dem Arzt und Wissenschaftler über die Möglichkeiten der Präzisionsonkologie und über die Krebsforschung der Zukunft.

Welche Besonderheiten gibt es in der Krebsforschung heute?

Die personalisierte oder Präzisionsonkologie macht es möglich, einzelne Krankheitsfälle sehr viel genauer zu untersuchen, als wir das bisher gewohnt waren. Welche genetischen und immunologischen Veränderungen haben zu der Erkrankung geführt? Und was kann man daraus ableiten, welche therapeutischen Maßnahmen müssen ergriffen werden und wie funktionieren diese bei den Patienten? Die Antworten auf solche Fragen sind heute viel differenzierter, als das noch vor einigen Jahren der Fall war.

Welches sind die wichtigen Methoden?

Die modernen biologischen und medizinischen Analysemethoden sind eine große Chance für die Krebsforschung: Dazu gehört zum einen die molekulare Diagnostik, insbesondere die Sequenzierung. Zum anderen wissen wir viel mehr über die Interaktion des Tumors mit dem Organismus des Patienten und die daraus resultierenden Immunantworten. All diese Überlegungen hat man in dieser Form vor drei bis fünf Jahren noch gar nicht angestellt bzw. anstellen können.

Worin sehen Sie die größten Chancen?

Das ist schwierig zu sagen, weil Krebs aus so vielen unterschiedlichen Erkrankungen besteht. Es gibt mehr als 200 Gewebe des Körpers die durch maligne Entartungen zur Gefahr werden können. Insofern gibt es keine einfache Antwort.
Im Moment liegt der Fokus unter anderem auf Immuntherapien. Das wird insbesondere für den Zustand von frühen Erkrankungen und für Resterkrankungen – also Erkrankungen nach anderen Therapien – eine sehr große Rolle spielen. Die Chance liegt zudem in der Kombination verschiedener Therapien, also gezielten molekularen Interventionen zusammen mit der Immuntherapie.

An eine Pille gegen alle Krebsarten glaubt auch Bauser nicht: „Ich denke, wir werden in Zukunft weiterhin viele Kombinationen aus unterschiedlichen Therapieformen sehen. Die Bedeutung der klassischen Chemotherapie für Krebspatienten wird jedoch abnehmen.“ Letztlich sieht Bauser die Aufgabe der onkologischen Forschung darin, dafür zu sorgen, „dass der behandelnde Arzt immer genügend Behandlungsoptionen hat. Dabei werden neben den klassischen Methoden auch kleine Moleküle und Immuntherapien eine wichtige Rolle spielen“.

Die Bayer-Krebsforscher wollen das Waffenarsenal der Krebs­mediziner weiter befüllen. So könnten Chemotherapien und ähnlich belastende Behandlungen nach und nach durch bessere ersetzt werden, und Krebs etwas von seinem Schrecken verlieren.

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