• Mit „High Potentials“ gegen lebensbedrohliche Krankheiten kämpfen

    Neue Technologien für die Herstellung hochaktiver Wirkstoffe

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    Höchste Bereitschaft: Adam Mikolasch bereitet im belüfteten Anzug alles zur Probenentnahme vor.

Es sind „High Potentials“ für die Medizin: Sogenannte hochaktive Wirkstoffe entfalten ihre Wirkung bereits in geringsten Mengen. Daher erfordert ihre Herstellung besondere Vorsichtsmaßnahmen. Bayer-Wissenschaftler der Chemischen ­Entwicklung haben deshalb ihre Fertigungsbereiche mit speziellen Technologien sicherer und deutlich effizienter gemacht – von der Laborsynthese bis zur Multi-Kilo-Produktion.

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  • Herausforderung:
    Hochaktive Wirkstoffe sind in der Medizin immer gefragter – stellen aber Hersteller vor große Herausforderungen.
  • Lösung:
    Bayer hat eine komplexe technische Anlage ausgerüstet, um hochaktive Wirkstoffe für klinische Studien wie auch für den Markt herzustellen.
  • Nutzen:
    Wirkstoffe in einem geschlossenen System zu handhaben, reduziert Kontaminationen der Anlage auf ein Minimum – und verkürzt die Reinigungszeiten in den technischen Laboren signifikant.

Reinheitsgebot: Adam Mikolasch füllt einen hochaktiven Wirkstoff staubfrei und hermetisch über ein Endlosschlauchsystem ab.

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dichter muss eine Produktionsanlage für eine hochaktive Substanz sein – im Vergleich zu einem klassisch wirksamen Wirkstoff.

Sie sind hochwirksam und oft hochselektiv: Highly Potent Active Ingredients, kurz HPAIs. Das sind hochaktive Wirkstoffe, die in der Behandlung lebensbedrohlicher Krankheiten eingesetzt werden. Die erforderlichen Wirkstoffmengen entsprechen oft nur einem Hundertstel der Dosis herkömmlicher Kopfschmerztabletten. „Durch verbesserte Optimierungsverfahren sowie modernste Screening-Technologien ist es heute möglich, Wirkstoffe zu finden und zu entwickeln, die effektiver und selektiver wirken und bereits bei geringer Dosis einen therapeutischen Effekt zeigen“, erklärt Dr. Timo Fleßner, Leiter der Chemischen Entwicklung bei Bayer in Wuppertal. Vor allem bei Krebswirkstoffen, aber auch einigen Herz-Kreislauf-Präparaten setzt die Medizinforschung deshalb verstärkt auf HPAIs – und ihr Anteil auf dem Arzneimittelmarkt wächst stetig: „Solche hochaktiven Substanzen machen heute einen zunehmenden Teil der chemischen Wirkstoffe in der Bayer-Pharma-Pipeline aus“, so Fleßner. Für die Herstellung und Verarbeitung der HPAIs ist jedoch eine spezielle technologische Infrastruktur erforderlich. „Gerade weil diese Substanzen so hochaktiv sind, mussten wir unsere Technologien in der Produktion anpassen“, sagt ­Mathias Berwe, Leiter der HPAI-Herstellung bei Bayer in Wuppertal. Denn bereits kleinste Mengen in der Atemluft könnten sich negativ auf die Gesundheit der Mitarbeiter auswirken, die täglich mit diesen Wirkstoffen arbeiten: „Bei allen Arbeitsschritten müssen wir unser Team deshalb vor den hochaktiven Substanzen besonders gut schützen“, ergänzt Dr. Ralf Wischnat, Leiter des Bereichs Scale-up & Processing im Bereich Chemische Entwicklung bei Bayer.

Ein Meilenstein der Investitionen ist das HPAI-Technikum in Wuppertal. Es vereint unter einem Dach sowohl Labore, die nur wenige Gramm Wirkstoff herstellen, als auch Anlagen zur Produktion mehrerer Kilogramm. „Die neue Technik ermöglicht uns zum Beispiel, die Wirkstoffe in einem geschlossenen System zu handhaben. Das reduziert Kontaminationen der Anlage auf ein Minimum – und verkürzt dadurch die Reinigungszeiten in den technischen Laboren signifikant“, sagt Wischnat. „Besonders in der frühen Phase der Entwicklung ist jede Zeiteinsparung wertvoll.“

Höchste Bereitschaft: Mathias Berwe und Dr. Ralf Wischnat prüfen die Anlage im Technikum in Wuppertal vor der Herstellung eines neuen Wirkstoffs.

HPAIs erfordern besondere Sicherheitsmaßnahmen

Bereits zu Beginn der chemischen Prozessentwicklung herrscht extrem hohe Arbeitshygiene. „Ein Milligramm eines hochaktiven Wirkstoffs kann 1.000 Kubikmeter Luft kontaminieren“, vergleicht Berwe. Die HPAIs werden daher in einer Glovebox hergestellt. In diesem hermetisch abgeriegelten Arbeitsraum können die Mitarbeiter nur über integrierte Handschuhe mit den Substanzen arbeiten. Zusätzlich herrscht im Inneren ein Unterdruck, sodass selbst kleinste Partikel nicht entweichen können.

Um etwa

10 Prozent

soll der globale Markt für HPAIs laut Prognosen bis 2018 jährlich zulegen, und damit einen Marktwert von 19 Milliarden Euro erreichen.

„Werden größere Wirkstoffmengen benötigt, wechseln wir in eine Pilotanlage. Dort produzieren wir auf Basis weiterentwickelter Herstellverfahren im Kilogramm-Maßstab und sichern die Wirkstoffversorgung bis zur Zulassung“, erklärt Wischnat. Dabei arbeiten Bayer-Experten aus Forschung, Entwicklung und Produktion eng zusammen: Gemeinsam mit den Prozesstechnikern der Verfahrenstechnik übertragen die chemischen Prozessentwickler die Synthese präzise auf einen größeren Maßstab. Dabei müssen die Experten etwa die Mengen der Ausgangsmaterialien sowie die Bedingungen wie Druck, Temperatur und Reaktionszeit optimal einstellen.

Wirkstoffherstellung im ­hermetischen System

Die Ausgangsstoffe werden staubfrei und hermetisch in die Anlage eingefüllt, wo Umwandlungsschritte und chemische Prozesse ablaufen. Schließlich landet das feuchte Endprodukt in einem Trockner, wo die gewünschte Substanz als kristallines Pulver zurückbleibt. „Nach der Zulassung übertragen wir dann das Verfahren mit den Kollegen von Product Supply in den finalen Produktionsbetrieb“, so Wischnat.

Um den reinen Wirkstoff gefahrlos zu entnehmen, wird ein Endlosschlauchsystem genutzt, das gemeinsam mit einer externen Firma entwickelt wurde. Der Wirkstoff gelangt so kontaminationsfrei direkt in die finale Verpackungseinheit. „Nach der erfolgten Investitionsmaßnahme können wir alle Prozessschritte von der Laborbearbeitung bis zur Markteinführung von HPAIs hocheffizient begleiten. Zudem stellen wir in der Pilotanlage der Chemischen Entwicklung auch die langfristige Marktversorgung einzelner Wirkstoffe sicher“, fasst Fleßner zusammen.