• Virtuelle Tests für neue Therapien

    Computermodelle unterstützen die Suche nach neuen Wirkstoffen

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    Entgiftungsorgan: Die Leber beeinflusst die Wirkung eines Medikaments sehr stark. Denn sie filtert körperfremde chemische Verbindungen aus dem Blutkreislauf – etwa auch Arzneimittelwirkstoffe.

Um ein neues Medikament zu entwerfen, müssen Forscher ganz genau wissen: Was passiert mit dem Wirkstoff im Körper? Dabei setzen sie auch auf computergestützte Vorhersagen und virtuelle Patienten. Wissenschaftler von Bayer arbeiten gemeinsam mit externen Partnern an innovativen Methoden, um die Sicherheit und Wirksamkeit neuer Wirkstoffe besser vorhersagen zu können und damit die Entwicklung von Arzneimitteln noch effektiver zu gestalten.

Story check

  • Herausforderung
    Die Effekte von Medikamenten können sich von Patient zu Patient unterscheiden. Man muss möglichst genau die Wirkung vorhersagen können, um den passenden Wirkstoff zu finden.
  • Lösung
    Mathematische Modelle simulieren am Computer virtuelle Patienten, an denen man neue Wirkstoffe schon vor der klinischen Prüfung am Menschen digital testen kann.
  • Nutzen
    Die Modelle lassen sich zur Optimierung von Wirkstoffkandidaten einsetzen, indem sie eine Einschätzung ermöglichen, wie sich die Wirkstoffe im menschlichen Körper voraussichtlich verteilen und wie sie verstoffwechselt werden. Dadurch machen sie die Arzneimittelentwicklung noch effektiver.

Es ist ein Hürdenlauf durch den Körper: Damit der Wirkstoff in einer Tablette vom Mund bis an sein eigentliches Ziel gelangt, muss er zahlreiche Hindernisse überwinden. Die Schleimhäute von Magen und Darm müssen ihn effizient aufnehmen und ausreichende Mengen ins Blut abgeben. Über Herz und Blutkreislauf soll der Wirkstoff im Körper verteilt und schließlich zu seinem Einsatzort transportiert werden. Deshalb trimmen Forscher ihre Wirkstoffkandidaten jahrelang auf Bestform – mit dem Ziel, dass sie optimal wirken, geringe Nebenwirkungen aufweisen und auch wieder abgebaut und ausgeschieden werden. Damit Arzneimittel diesen Hindernisparcours erfolgreich meistern können, müssen Wissenschaftler nicht nur die Wege des Wirkstoffs im Körper genau kennen, sondern auch möglichst viele Details zu seinem Schicksal in den unterschiedlichen Organen oder gar der einzelnen Zelle.

Mathematik macht die Wirkstoffentwicklung effizienter

„Eine besondere Rolle spielt die Leber“, erklärt Dr. Jörg Lippert, Leiter der Abteilung Klinische Pharmakometrie bei Bayer HealthCare. Das Organ beeinflusst die Wirkung eines Medikaments enorm. Die Leber filtert körperfremde chemische Verbindungen aus dem Blutkreislauf – und dazu gehören auch Arzneimittelwirkstoffe. Sie wandelt diese in inaktive Abbauprodukte um, die sogenannten Metabolite, die dann über Niere und Urin ausgeschieden werden. „Läuft dieser Prozess zu langsam, kann das bei den entsprechenden Patienten zu einem höheren Risiko von Nebenwirkungen führen. Geschieht der Umbau jedoch zu schnell, kann das Medikament seine Wirkung nicht ausreichend entfalten“, sagt Lippert. Die Bayer-Forscher ermitteln deshalb für jeden neuen Wirkstoff, wie schnell die Leber ihn abbaut – und das bereits, bevor ein Medikament überhaupt am Menschen getestet wird.

Medizin berechnen

Medizin berechnen: Dr. Jörg Lippert und Dr. Lars Küpfer (v. li.) übertragen Stoffwechselwege in Organen und Zellen auf mathematische Formeln und Modelle.

Dabei setzen die Wissenschaftler unter anderem auf komplexe mathematische Modelle: „Wir entwickeln seit über zehn Jahren eine Software, die die menschliche Physiologie detailliert abbildet“, erklärt Dr. Lars Küpfer, Senior Scientist bei Bayer Technology Services. Das Programm simuliert einen virtuellen Körper mit all seinen Organen – darunter auch die Leber –, die wie im realen Körper durch Blutflüsse miteinander verbunden sind. Die Forscher haben mathematische Formeln entworfen, die die biochemischen und physikalischen Vorgänge in den Zellen und im Gewebe darstellen und miteinander verknüpfen. „Damit können wir am Computer vorhersagen, wie sich ein Wirkstoff über die Zeit im Körper verteilen, in der Leber umgewandelt und dann wieder ausgeschieden wird – und das auch noch für ganz verschiedene Patientengruppen“, erklärt Küpfer. Dazu variieren die Forscher verschiedene Parameter und berücksichtigen so verschiedene Krankheitsbilder oder Stoffwechselstörungen in ihren Modellen. „Wir können zum Beispiel recht genau Patienten simulieren, die an Leberzirrhose leiden, oder auch einen kindlichen Körper, dessen Leber noch nicht gänzlich ausgereift ist und daher anders funktioniert als die eines Erwachsenen“, so Küpfer. Am Ende dienen diese Modelle für unterschiedliche Probanden- und Patientengruppen zur Planung klinischer Studien. „Je besser wir mit unseren Modellen bekanntes Wissen abbilden und je präziser unsere modellgestützten Vorhersagen sind, desto weniger Patienten muss man in klinische Studien einbeziehen und umso sicherer werden diese“, erklärt Lippert den Nutzen der Simulationen mit dem virtuellen Menschen.

Das Kompetenznetz „Die Virtuelle Leber“

Wir können am Computer vorhersagen, wie sich ein Wirkstoff über die Zeit im Körper verteilen, in der Leber umgewandelt und dann wieder ausgeschieden wird – und das auch noch für ganz verschiedene Patientengruppen.

Um ihre Modelle weiter zu verbessern, beteiligten sich Bayer Technology Services und Bayer HealthCare am Virtual Liver Network, kurz VLN: Fünf Jahre lang arbeiteten dazu 70 Forschungsgruppen in ganz Deutschland zusammen, um die komplexen Vorgänge in der Leber mathematisch darzustellen. „Wir haben alle relevanten biologischen Prozesse auf den unterschiedlichen Ebenen modelliert – vom Inneren einer Zelle über Interaktionen zwischen Zellen und Gewebestrukturen bis zu Prozessen im vollständigen Organ und dem menschlichen Organismus als Ganzes“, sagt Küpfer. So entstanden verschiedene Software-Module, die Ärzte und Forscher kombinieren können. „Zum Beispiel lassen sich die Modelle nutzen, um die Auswirkung der Volkskrankheit Fettleber besser zu verstehen und Ansätze für neue Medikamente zu testen“, erklärt Lippert. „Ein anderes relevantes Beispiel sind die Arbeiten zur Schädigung der Leber durch Giftstoffe. Sie können in Zukunft dabei helfen, noch früher potenzielle Risiken von Arzneimittel-Therapien zu charakterisieren und zu managen“, so der Bayer-Forscher.

Schleuse durch die Leber

Schleuse durch die Leber: Bevor der Wirkstoff einer Tablette an seinem Zielort im Körper angelangt, passiert er verschiedene Organe. Die Leber spielt dabei oft eine Schlüsselrolle: Ihre Aufgabe ist es, körperfremde chemische Verbindungen, also auch Wirkstoffe in Arzneimitteln, aus dem Blutkreislauf zu filtern und zu inaktivieren. Wie schnell dieser Prozess abläuft, bestimmt, wie ein Medikament im Menschen wirkt.

Patientendaten fließen in ­Vorhersageprogramme ein

Zu den zentralen Fragen in der Arzneimittelentwicklung gehört, welche Dosis die optimale für einen Patienten ist – und damit auch die Frage, wie schnell die ­Leber einen Wirkstoff abbaut. Denn das Alter eines Patienten und seine geografische Abstammung, aber auch Vorerkrankungen und Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln können diesen Prozess stark beeinflussen. Im Rahmen des VLN haben die Bayer-Experten ihr mathematisches Modell deshalb mit klinischen Daten von Chirurgie-Patienten, denen auch Leberproben entnommen werden konnten, weiter verbessert: Diese erhielten dazu eine Mischung aus sechs Wirkstoffen, die alle auf unterschiedliche Weise verstoffwechselt werden. Dabei beobachteten die Forscher deren Weg durch den Körper bis ins Detail. „So konnten wir die Variabilität des enzymatischen Abbaus der Wirkstoffe in einen direkten Zusammenhang mit der genetischen Ausstattung, aber auch der aktuellen Enzym-Ausstattung in der Leber der Patienten setzen“, erläutert Lippert. „Das verbessert unsere Fähigkeit abzuschätzen, wie sich etwa Unterschiede im genetischen Hintergrund oder Ernährungsgewohnheiten darauf auswirken, welche Dosierungen ein Patient braucht, zum Beispiel, wenn man von europäischen auf nordafrikanische oder japanische Patienten schließen muss.“ Er und seine Kollegen konnten dadurch ihr virtuelles Patientenmodell nicht nur überarbeiten und verbessern. „Wir können jetzt auch bessere Vorhersagen treffen, welche der Leberinformationen man zum Beispiel bereits allein aus einer Blutprobe verlässlich ermitteln könnte”, ergänzt Küpfer.

Modelle verkürzen die Entwicklungszeit neuer Medikamente

Symbiose zwischen experimenteller und virtueller Chemie:

Symbiose zwischen experimenteller und virtueller Chemie: Dr. Mario Lobell, Dr. Andreas Göller und Rolf Schönneis (v. li.) arbeiten Hand in Hand, um Fortschritte bei der computerunterstützten Vorhersage wichtiger Eigenschaften von Wirkstoffkandidaten zu erzielen.

Aber: „Unser Ziel ist es nicht, Tierversuche und Patientenstudien zu ersetzen“, sagt Lippert. Mit den virtuellen Patienten und virtuellen Labortieren lassen sich optimale Versuchsbedingungen festlegen – das minimiert medizinische Risiken, spart Versuchstiere sowie wertvolle Zeit und Geld: „Typischerweise dauert die Entwicklung eines neuen Medikamentes von der ersten Idee bis zur Marktzulassung zehn bis zwölf Jahre. Jede Möglichkeit, diesen Prozess zu beschleunigen oder Entscheidungen für die Auswahl des richtigen Entwicklungskandidaten oder Studiendesigns zu unterstützen, kann für Patienten mit lebensbedrohlichen Erkrankungen einen wesentlichen Unterschied machen“, so der Pharmakometriker.

Interview: Dr. Adriano Henney

Dr. Adriano Henney

"Modelle helfen, Prioritäten zu setzen"

research sprach mit Dr. Adriano Henney, Executive Director des Virtual Physiological Human Institute for Integrative Biomedical Research. Er war Programmdirektor beim Virtual Liver Network (VLN).

Wie wird die Arbeit des Forschungsnetzwerks der Wissenschaft und den ­Patienten zugute kommen?

Sicher kommt der Nutzen nicht unmittelbar zum Tragen. Es geht hier um einen kulturellen Wandel: Das Projekt beweist, dass Modellierung und Simulation bei komplexen dynamischen Fragen der Biologie machbar sind. Und diese Instrumente können wir bei Fragen anwenden, die für die pharmazeutische Industrie relevant sind, insbesondere zur Verbesserung der Entscheidungsfindung bei klinischen Studien. Zudem verstehen wir die Mechanismen in der Leber nun besser. Zum Beispiel konnten wir mit unseren Methoden Biomarker für eine fortschreitende Leberverfettung identifizieren. Mithilfe dieser Modelle können wir unsere Aufmerksamkeit fokussieren und priorisieren, indem wir verfeinerte, überprüfbare Hypothesen aufstellen, die man anschließend im Labor testen kann – ob nun an Tiermodellen oder in klinischen Studien.

Welches Fazit ziehen Sie aus dem VLN?

Wir haben viel gelernt. Insbesondere die Arbeit von Bayer Technology Services hilft uns, die Übertragung der Studienergebnisse vom Labor in die klinische Praxis zu verstehen. Wir verfolgen eine klare Linie von subzellulären Studien bis hin zur Klinik, inklusive Patientenstudien. Sehr beeindruckend war für mich auch die Art und Weise, wie sich die multidisziplinären Teams zusammenfanden, um einige sehr komplexe Fragen in den biomedizinischen Wissenschaften anzugehen. Ich bin stolz, an dem Programm beteiligt gewesen zu sein.

Virtuelle Chemie für reale Therapien: Dr. Mario Lobell und Prof. Dr. Alexander Hillisch (v. li.) haben eine Software mitentwickelt, welche die Optimierung neuer Wirkstoffe unterstützt...
...zum Beispiel bei Arzneimitteln zur Behandlung von Lungenhochdruck

1 Stunde

reicht aus, um mit der neuen Software mehr als 100.000 Verbindungen zu berechnen.

Aber auch bereits weit vor der Planung klinischer Studien setzen Forscher in der Arzneimittelentwicklung auf virtuelle Hilfe: „Bevor wir Wirkstoffmoleküle synthetisieren, überlegen wir uns etwa mithilfe des Computers, welches die vielversprechendsten aus der schier astronomischen Anzahl möglicher Verbindungen sind“, erklärt Prof. Dr. Alexander Hillisch, der die Abteilung Computational Chemistry bei Bayer HealthCare in Wuppertal leitet. „Eine wichtige Rolle spielt beispielsweise die Ladung solch virtueller Moleküle, die wir berechnen können“, so der Bayer-Forscher. Sie beeinflusst, wie sich eine Substanz auflöst, wie gut sie Membranen durchdringt oder ob sie Nebenwirkungen verursachen könnte. Um den Ladungszustand vorhersagen zu können, nehmen Hillisch und seine Kollegen die sogenannten funktionellen Gruppen des Moleküls genau unter die Lupe. Sie bestimmen die charakteristischen chemischen Eigenschaften der Verbindung. „Die entscheidende Kennzahl, die wir für die Ermittlung des Ladungszustands nutzen, ist der sogenannte pKa-Wert dieser Gruppen“, erklärt Dr. Mario Lobell, Chemiker und Softwareentwickler in der Computational Chemistry bei Bayer HealthCare.

Der pKa-Wert eines Wirkstoffs kann auch experimentell bestimmt werden. Doch bei den Millionen potenzieller Wirkstoffe und vor allem bei den virtuellen Molekülen, die noch nicht synthetisiert wurden, ist das nicht möglich. „Mit unseren Berechnungen können wir in gewisser Weise bereits am Computer auswählen, welche Moleküle vielversprechend sind. Diese können wir dann im Labor herstellen und mit ihnen weiterarbeiten“, erklärt Hillisch. Zur Berechnung der pKa-Werte nutzen die Bayer-Forscher eine spezielle Software, die aber zunächst Probleme machte: „Die Programme rechneten langsam, waren wenig nutzerfreundlich und auch relativ ungenau“, sagt Lobell. Der Grund war ein Dilemma der Software-Hersteller: Diese können ihre Programme nur entwickeln und trainieren, indem sie öffentlich zugängliche Molekülverbindungen und pKa-Messwerte nutzen. „Aber diese Substanzen unterscheiden sich in ihrer Struktur sehr stark von unseren typischen Pharmaverbindungen“, sagt Lobell.

Der Ladungszustand eines Moleküls bestimmt seine Wirkung

So werden die Vorhersagen für medizinische Wirkstoffkandidaten zwangsläufig ungenau. „Das ist so, als hätte man Französisch-Vokabeln gelernt und müsste eine Englisch-Klausur schreiben“, erklärt der Bayer-Forscher.

Um die Datenlage zu verbessern, kooperierten die Bayer-Experten mit der kalifornischen Softwarefirma Simulations Plus Inc. Gemeinsam entwickelten sie ein komplexes Programm, das den pKa-Wert von Molekülen wesentlich präziser und schneller ermittelt: Mehr als 100.000 Verbindungen pro Stunde lassen sich so berechnen – in bisher unerreichter Vorhersagequalität. „Damit kann man die gesamte Substanz-Bibliothek von Bayer HealthCare in nur zwei Tagen durchrechnen“, so Hillisch. „Das beschleunigt und vereinfacht die Wirkstoffsuche und das Moleküldesign merklich“, ergänzt Lobell, der die Kooperation mit Simulations Plus betreut hat.

Interview: Dr. Robert Fraczkiewicz

Dr. Robert Fraczkiewicz

"Vorhersage-Software 
ist wie eine Taschenlampe"

research sprach mit Dr. Robert Fraczkiewicz, leitender Wissenschaftler beim Softwareentwickler Simulations Plus Inc., über die Kooperation mit Bayer.

Welche Vorteile bietet prädiktive Software für die Arzneimittel­entwicklung?

Stellen Sie sich vor, Sie sind in einem vollkommen dunklen Raum und sollen den Ausgang suchen. Sie finden ihn irgendwann, wenn Sie herumlaufen, aber es wird vermutlich lange dauern. Hätten Sie in dieser Situation nicht gerne eine Taschenlampe? Ähnlich einer Taschenlampe hilft prädiktive Software bei der Orientierung, wenn Antworten auf eine Vielzahl für die pharmazeutische Wissenschaft wichtiger Fragen gesucht werden. Sie spart Geld und, was noch wichtiger ist, Zeit.

Wie beeinflussen neue Software und mathematische Modelle die ­Medizin?

Vorhersagen dieser Modelle spielen eine wichtige Rolle, um zu verstehen, was mit dem Wirkstoff in einer Tablette geschieht, nachdem sie von einem Tier oder Menschen eingenommen wurde. Computersimulationen grundlegender physiologischer Prozesse machen es dann möglich, Dosierungen für erstmals am Menschen durchzuführende Versuche zuverlässig abzuschätzen und vorherzusagen, wie wirksam eine bestimmte Dosis wahrscheinlich sein wird. Erfolgversprechende Ansätze sehen wir auch für die Vorhersage der Reaktion bei Kindern, Schwangeren oder älteren Menschen. Damit verringert sich die Anzahl der Probanden, die zur Durchführung angemessener klinischer Prüfungen für diese schutzbedürftigen Populationen benötigt wird.

Software trainiert mit bekannten Pharmaverbindungen

Die neue Software nutzt die chemische Strukturformel eines Wirkstoffkandidaten, bereitet die Informationen grafisch auf und ordnet relevante Werte in Tabellen. Gleichzeitig berücksichtigt sie wichtige Faktoren, die bisherige Programme nicht leisten konnten: etwa die Wechselwirkungen funktioneller Gruppen untereinander. Dafür muss man die Software mit möglichst vielen Molekülen und Messwerten trainieren: Simulations Plus hatte bereits pKa-Modelle für rund 11.000 Verbindungen gebaut, die ihnen aus öffentlicher wissenschaftlicher Literatur bekannt waren. Zusätzlich steuerten die Bayer-Forscher etwa 19.500 zusätzlich gemessene pKa-Werte von rund 16.000 Pharmaverbindungen inklusive Molekülstrukturen bei. „Wir waren sehr beeindruckt, wie viele und qualitativ hochwertige Daten Bayer uns zur Verfügung gestellt hat. Sie haben uns zudem bei der Entwicklung des neuen Modells enorm unterstützt“, erklärt Dr. Robert D. Clark, Direktor der Chemoinformatik bei Simulations Plus. Gemeinsam haben die Experten in Deutschland und Kalifornien das Programm verfeinert, ungewöhnliche Werte unter die Lupe genommen und so dafür gesorgt, dass nur qualitativ hochwertige Daten in das neue Modell einfließen. „Weder Simulations Plus noch wir hätten diese Aufgabe allein lösen können“, sagt Lobell.

Dank der innovativen Vorhersagemethodik der Softwarefirma, kombiniert mit der umfangreichen experimentellen Datenbasis und dem Know-how von Bayer HealthCare, konnte ein grundsätzliches wissenschaftliches Problem gelöst werden. „Das Programm ist nun weltweit kommerziell verfügbar. Damit fördern wir den Fortschritt in der Wirkstoffforschung und behalten solche Ansätze nicht nur für uns“, sagt Hillisch. Sein Team hat bereits weitere Ziele im Blick – etwa die Lipophilie oder die Wasserlöslichkeit von Wirkstoffmolekülen mit hoher Genauigkeit vorherzusagen. Mithilfe mathematischer Modelle und virtueller Patienten können die Forscher in den Bayer-Laboren also immer besser nachvollziehen, welche Wege ein Medikament im Körper nehmen wird – und so ihre Wirkstoffkandidaten für den Patienten optimieren.

Reise durch den Darm

Nicht nur Nahrung reist durch unser Verdauungssystem – auch eingenommene Arzneimittel wie Tabletten oder Kapseln passieren Magen und Darm, bis sie ins Blut aufgenommen werden. Wie gut ein neuer Wirkstoff aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird, müssen die Wissenschaftler stets neu in aufwendigen Zellkultur-Experimenten bestimmen. Bayer-Forscher arbeiten daher zusammen mit Partnern aus Akademie und Pharmaindustrie im Projekt ORBITO an zahlreichen neuen Modellen, die eine noch bessere Vorhersage des Verhaltens von Wirkstoffen und deren Darreichungsformen im Verdauungssystem erlauben sollen. ORBITO ist eine von aktuell 60 laufenden IMI-Forschungskollaborationen – kurz für Innovative Medicines Initiative, eine Initiative der Europäischen Union. Bayer ist an 27 IMI-Projekten beteiligt und leitet sechs.

Dr. Uwe Münster, Laborleiter in der Pharmazeutischen und Chemischen Entwicklung bei Bayer HealthCare, koordiniert das Projekt auf Bayer-Seite: „Wir versuchen, die Reise einer oralen Darreichungsform, also beispielsweise einer Tablette, durch den Magen-Darmtrakt des Menschen zu simulieren. Hierzu verwenden wir softwarebasierte Vorhersagemodelle. Aber auch eine Reihe an Freisetzungsmodellen, von einfachen Ansätzen bis hin zu technisch komplizierteren Nachbauten von Magen und Darm kommen zum Einsatz“. Die mit Hilfe dieser Modelle gewonnenen Ergebnisse können abgeglichen werden mit tatsächlich im Menschen gemessener Resorption eines Wirkstoffs. Dort, wo es zwischen Mensch und Modell Unterschiede gibt, wird das Modell entsprechend angepasst. „Und zwar so lange bis das Modell die Situation im Menschen möglichst richtig trifft“, so Münster. Dies ist bisweilen ein langer Lernprozess und fordert viel Geduld und Ausdauer der insgesamt 27 Kollaborationspartner aus elf europäischen Ländern. Doch Münster ist sich sicher: „Die großen Anstrengungen sind die Mühe wert. Denn je besser wir die Resorption eines Wirkstoffs vorhersagen können, desto effizienter die Findung einer geeigneten Darreichungsform. Dies wiederum bedeutet: Neue, innovative Wirkstoffe stehen dem Patienten schneller zur Verfügung. Und darauf kommt es schließlich an.“  

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