• Das Auge im Visier

    Mit Augentropfen gegen die feuchte altersbedingte Makuladegeneration

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    Weiter sehen: Neuartige Augentropfen sollen Patienten mit feuchter altersbedingter Makuladegeneration helfen.

Die Zerstörung von Zellen auf der Netzhaut führt oft zu schweren Sehbehinderungen und deutlicher Einschränkung der Lebensqualität. Jetzt testen Forscher von Bayer HealthCare neuartige Augentropfen zur Therapie der feuchten Makuladegeneration.

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  • Herausforderung:
    Bei Patienten mit feuchter altersbedingter Makuladegeneration (AMD) wachsen Blutgefäße krankhaft unter der Netzhaut. Die so entstehenden Flüssigkeitsansammlungen in der Netzhaut führen zu Sehbehinderungen.
  • Lösung:
    Bayer-Forscher arbeiten an einem neuen Wirkstoff, der das krankhafte Gefäßwachstum einschränkt.
  • Nutzen:
    Die Substanz wird in Form von Augentropfen verabreicht – bisherige Wirkstoffe erfordern regelmäßige Injektionen in das Auge durch einen Arzt.    

Blutgefäße sind für unsere Organe lebenswichtig, denn sie versorgen nicht nur jede Zelle mit Nährstoffen und Sauerstoff. Mit dem Blutfluss entsorgt der Körper auch die Abbauprodukte, die beim Stoffwechsel entstehen. Für die Aufrechterhaltung dieser Transportwege und das Wachstum neuer Gefäße ist vor allem ein Eiweißmolekül verantwortlich, der sogenannte Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Er wird über das Blut transportiert und sorgt dafür, dass neue Gefäße entstehen. Dazu heftet er sich an die sogenannten VEGFRezeptoren, die sich an den Gefäßwänden befinden. „Das ist das Signal für die dortigen Zellen, mit dem Wachstum zu beginnen“, erklärt Dr. Jürgen Klar, Biologe in der Forschungsabteilung Ophthalmologie bei Bayer HealthCare in Wuppertal. Durch die Ausstülpung der Gefäßwand bildet sich schließlich ein neues Blutgefäß.

Klarheit für die Netzhaut

Lesen ist mit fortgeschrittener Makuladegeneration unmöglich

Dieser Mechanismus kann jedoch bei der feuchten altersbedingten Makuladegeneration – kurz feuchte AMD genannt – im Auge starke Sehstörungen und schwere Schäden verursachen. Schauplatz dieser Erkrankung ist ein gelber Fleck in der Mitte der Netzhaut, auch Makula genannt. Sie ist nur wenige Millimeter groß, aber hat erstaunliche Fähigkeiten: Die Dichte an Sehzellen ist dort besonders hoch, was das scharfe Sehen ermöglicht. Außerdem nimmt man mit ihrer Hilfe Einzelheiten und Tausende von Farbtönen wahr. Bei der feuchten AMD wuchern Blutgefäße in der Umgebung der Netzhaut. Fatalerweise ist deren Wand durchlässig und Blutflüssigkeit kann in die Netzhaut gelangen und dort zu einem Ödem, also einer Schwellung, führen. Dadurch gehen Sehzellen der Makula langsam zugrunde. Die Patienten bemerken in der Regel in kurzer Zeit einen Sehverlust, und je weiter die Krankheit fortschreitet, desto stärker wird er. „Die Patienten können dann meist nicht mehr Lesen oder Autofahren“, erklärt Dr. Brigitte Stemper, Ärztin in der Klinischen Entwicklung bei Bayer HealthCare. Denn gerade Linien erscheinen krumm, Straßenschilder verschwimmen, Farben verblassen, die Sehschärfe nimmt rapide ab. In einem späten Stadium erscheint in der Mitte des Blickfeldes nur noch ein grauer Fleck. „Die Patienten sehen zwar eine Uhr, aber sie können die Zeiger nicht mehr sehen. Oder sie erkennen das Gesicht ihres Gegenübers nicht mehr“, sagt Stemper. 

Netzhaut im Blick

Netzhaut im Blick: Dr. Jürgen Klar und Dr. Michael Böttger (v. li.) von Bayer HealthCare in Wuppertal begutachten anhand von Bildern den Zustand von Blutgefäßen am Augenhintergrund.

Betroffen sind vor allem Menschen über 65 Jahre. „Die Zahl der Patienten mit feuchter AMD steigt dabei mit der Lebenserwartung“, sagt Dr. Gesa Deeg, Globale Projektleiterin bei Bayer HealthCare. Unbehandelt würde die Erkrankung in der Mehrzahl der Fälle zur Erblindung führen. Auch wenn sich die feuchte AMD bislang nicht heilen lässt, können aktuelle Therapien zumindest ein Fortschreiten der Erkrankung verhindern: Hierfür erhält der Patient mehrmals im Jahr eine Injektion ins Auge. Die Bayer-Forscher um Deeg suchen nun nach neuen Ansätzen, um Ärzten und Patienten weitere Behandlungsmöglichkeiten für die feuchte AMD zu erschließen, etwa in Form von Augentropfen mit dem Wirkstoff Regorafenib.

Sicht in Schichten

Die Netzhaut, auch Retina genannt, kleidet den Augapfel von innen aus. Sie besteht aus verschiedenen Schichten. Und jede hat klar definierte Aufgaben. Die äußere Schicht etwa, das retinale Pigmentepithel, agiert als Lichtfilter und entsorgt Abbauprodukte aus der Netzhaut. Innen liegen unterschiedliche Nervenzellen, die das einfallende Licht in elektrische Impulse umwandeln und weiterleiten.

Wirkstoff hemmt krankhaftes Wachstum von Blutgefäßen

Regorafenib ist ein Multi-Kinase-Inhibitor, der durch die Hemmung bestimmter Kinasen, also Enzyme, die Funktion der VEGF-Rezeptoren blockiert, die für die Neubildung von Blutgefäßen mitverantwortlich sind. Mechanismus und Wirkstoff sind aus der Krebsmedizin bekannt. Das bei Tumorpatienten angewendete Arzneimittel ist jedoch für die Behandlung von Augenerkrankungen, wie der feuchten AMD, völlig ungeeignet. Bei diesen soll Regorafenib ausschließlich im Auge wirken und in ausreichender Menge zur Netzhaut gelangen. Für die Anwendung des Wirkstoffs am Auge mussten die Forscher daher mit der Entwicklung einer eigenen Augenformulierung technologischesNeuland betreten und dabei viele Hürden überwinden: „Es war eine komplette Neuentwicklung nötig“, erklärt Dr. Annett Richter, Apothekerin in der Formulierungsentwicklung bei Bayer HealthCare. „Unser Ziel war es, eine Darreichungsform des Wirkstoffs zu entwickeln, die wir als Augentropfen anwenden können.“

Eine große Herausforderung, denn: Die neue Formulierung sollte gleichermaßen wirksam, stabil und verträglich sein und dafür sorgen, dass der Wirkstoff seinen Weg zur Hinterseite des Auges findet. Dazu arbeitete Richter in der frühen Phase eng mit ihren Forschungskollegen zusammen. Das Team testete verschiedene Formulierungstypen. Eine ölige Suspension kristallisierte sich als die am besten geeignete Darreichungsform. Für diese musste das Team ein geeignetes Verfahren zur Herstellung und Sterilisierung entwickeln. Mittlerweile wurden die Augentropfen erfolgreich im Tiermodell getestet. Die Daten stimmen die Forscher hoffnungsvoll, dass Regorafenib- Augentropfen auch beim Menschen die Symptome der feuchten AMD verbessern könnten. „Und das, obwohl Experten eine ausreichend therapeutische Wirksamkeit von Augentropfen für eine derartige Erkrankung bisher bezweifelt haben“, erklärt Richter stolz, denn: „Es gibt gute Hinweise, dass der Wirkstoff von der Hornhaut zur Netzhaut gelangt, wo er wirken soll“, so Richter. Im Auge blockiert Regorafenib die Funktion der VEGF-Rezeptoren und damit die Weiterleitung der Signale zur Bildung neuer Blutgefäße in der Netzhaut. „VEGF kann zwar an den Rezeptoren in der Gefäßwand andocken, die Zellen sind für das Wachstumssignal jedoch taub“, erklärt Klar.

Regorafenib

Patienten, die an der feuchten altersbedingten Makuladegeneration (AMD) erkranken, erleben eine rapide Abnahme der Sehschärfe. Vor allem das zentrale Blickfeld ist davon betroffen. Der Wirkstoff Regorafenib – verabreicht als Augentropfen – setzt dort an, wo die Krankheit beginnt: beim unkontrollierten Wachstum neuer Blutgefäße.

Bisherige Entwicklung stimmt Forscher positiv

Dadurch sinkt möglicherweise die Gefahr für ungewollte Gefäßneubildungen und Ödeme. Der Biologe ergänzt: „Die Unterbrechung des VEGF-Wachstumssignals im Auge könnte bei AMD-Patienten die krankhaften Gefäße zurückdrängen und das Sehen verbessern“. Rund fünf Jahre dauerte es von der Idee bis zur ersten Prüfung am Menschen. Diese begann mit einer Phase-I-Studie, bei der die Verträglichkeit der neuen Augentropfen an gesunden Probanden geprüft wurde. Mit Erfolg: „Regorafenib wird in dieser Formulierung gut vertragen“, so Dr. Michael Böttger, verantwortlicher Arzt bei Bayer HealthCare für die frühe klinische Entwicklung des Projektes. „Der Wirkstoff konnte im Blutkreislauf kaum nachgewiesen werden, was ein Vorteil der lokalen Applikation bei einer Augenerkrankung ist.“ Außerdem konnten sich die Probanden die tägliche Anwendung des Medikaments über einen längeren Zeitraum vorstellen.

Die Tropfen haben das Potenzial, die erste nicht-invasive Behandlungsmöglichkeit für die feuchte AMD zu werden.

„Wir freuen uns, dass die präklinische Entwicklung und die Phase I so gut verlaufen sind“, so Böttger. Die Forscher gehen hoffnungsvoll in Phase II, die im Oktober 2014 startete. Böttger erklärt: „In dieser Studie wollen wir prüfen, ob Regorafenib-Augentropfen bei Patienten mit feuchter AMD wirksam sind.“ Bei gutem Ergebnis wird im Rahmen derselben Studie die optimale Dosierung und Anwendungshäufigkeit untersucht. „Durch ein innovatives zweiphasiges Studiendesign und eine enge Zusammenarbeit zwischen Forschung und Entwicklung könnte sich die gesamte Entwicklungsdauer verkürzen“, ergänzt Stemper. Die ölige Formulierung ist ein neuer Ansatz: „Die Tropfen haben das Potenzial, die erste nicht-invasive Behandlungsmöglichkeit für die feuchte AMD zu werden“, erklärt Projektleiterin Deeg. „Augentropfen können sich Patienten selbst verabreichen.“ Am Ende könnte möglicherweise eine ganz neue Therapieform stehen – die sich von den ins Auge injizierbaren Medikamenten von heute unterscheidet.

Forschen für den Sehsinn

Forschen für den Sehsinn: Um den Wirkstoff Regorafenib in eine geeignete Darreichungsform zu bringen, haben Dr. ­Brigitte Stemper, Dr. Annett Richter und Dr. Gesa Deeg, Bayer HealthCare Berlin (v. li.), Neuland betreten.

Wenn die Netzhaut ertrinkt

Im Bereich der Makula herrscht reger Stoffwechsel. Entstandene Abfallprodukte werden durch eine Pigmentschicht unter der Netzhaut entsorgt. Doch im Laufe des Alterns können diese nicht mehr natürlich vom Auge abtransportiert werden. Stattdessen sammeln sie sich im Bereich der Makula an und können dadurch die Versorgung der Netzhautzellen mit Sauerstoff und Nährstoffen behindern. Dies hat zur Folge, dass diese Zellen allmählich absterben, die zentrale Sehschärfe verschlechtert sich. Versucht der Körper infolgedessen, die Störung der Netzhaut durch Bildung neuer Blutgefäße auszugleichen, kann die Erkrankung einen aggressiven Verlauf nehmen. Denn die neuen Gefäße sind undicht und entartet: Flüssigkeit tritt aus und es kommt zur Bildung von Ödemen in der Makula, die zusätzlich Sehzellen zerstören. Diese sogenannte feuchte altersbedingte Makuladegeneration (AMD) betrifft etwa 10 bis 15 Prozent der Patienten und kann unbehandelt innerhalb weniger Monate zu irreparablen Sehstörungen führen.

Interview: Prof. Dr. Antonia Joussen

Prof. Dr. Antonia Joussen

„Häufigste Erblindungsursache“

research sprach mit Prof. Dr. Antonia Joussen, Direktorin der Klinik für Augenheilkunde der Charité, Universitätsmedizin Berlin, über die feuchte altersbedingte Makuladegeneration.

Welche Menschen sind von der feuchten altersbedingten Makuladegeneration (AMD) besonders betroffen und warum?

Die feuchte AMD ist die häufigste Erblindungsursache im fortgeschrittenen Erwachsenenalter. Sieht man sich die Bevölkerungspyramide an, steigt der Anteil der älteren Menschen immer weiter an, daher steigt auch die Zahl jener Menschen, die mit einer feuchten AMD behandelt werden müssen. Auch die gesellschaftliche Betrachtungsweise hat sich mittlerweile geändert. Früher wurde die Erkrankung häufig unterdiagnostiziert. Damals war es relativ normal, dass ältere Menschen nicht mehr lesen können, aber heute ist das für die Betroffenen nicht mehr akzeptabel.

Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es bisher?

Früher konnte man die feuchte AMD nur mit Hilfe eines Lasers behandeln. Dieser wurde später zur sogenannten photodynamischen Therapie weiterentwickelt, bei der die krankhaften Blutgefäße unter der Netzhaut mittels Aktivierung eines photosensitiven Farbstoffes zerstört werden. Etwa seit dem Jahr 2006 gibt es darüber hinaus die Möglichkeit, durch Injektionen ins Auge das krankhafte Gefäßwachstum mit Hilfe von Antikörpern zu unterbinden, die den Wachstumsfaktor VEGF hemmen.

Was sind aus klinischer Sicht die Vorteile einer nicht-invasiven Behandlung mit Augentropfen?

Jede Injektionstherapie mit VEGF-Hemmern muss in gewissen Abständen, also nach etwa ein bis zwei Monaten, wiederholt werden. Dazu müssen die Patienten immer wieder in die Augenklinik und natürlich auch in den OP. Außerdem besteht die Gefahr für Infektionen, da man den Wirkstoff direkt in das Auge hineinspritzen muss. Es wäre daher sehr vorteilhaft, wenn die Patienten die Augentropfen zu Hause selbst anwenden könnten.