• Die molekularen Torwächter

    Synergien: Interdisziplinäres Bayer-Team erforscht Ionenkanäle

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    Ionenkanäle sind wichtige Angriffspunkte für Medikamente beim Menschen. Auch viele Pflanzenschutz- und Anti-Parasitenmittel wirken an den Zelltoren – und machen so Zecken, Blattläusen oder Flöhen den Garaus.

Egal, ob Muskelbewegung oder Herzrhythmus: Im Körper von Menschen und Tieren kommunizieren Zellen über elektrische und chemische Signale miteinander. Wichtigste Bausteine in der Informationskette sind Ionenkanäle: Diese Eiweißmoleküle sind daher interessante Angriffspunkte für neue Medikamente, aber auch für Insektizide im Pflanzenschutz oder Parasitizide in der Tiergesundheit. Bei Bayer suchen Pharma-, Veterinär- und Pflanzenschutzforscher deshalb jetzt gemeinsam in interdisziplinären Teams nach neuen Wirkstoffen.

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  • Herausforderung:
    Bestimmte Eiweißmoleküle – sogenannte Ionenkanäle – steuern Nervenimpulse, Muskelbewegungen und den Herzrhythmus in Menschen und Tieren. Deshalb sind sie auch wichtige Angriffspunkte für neue Medikamente, aber auch für Insektizide im Pflanzenschutz.
  • Lösung:
    Bayer-Forscher nutzen für ihre Wirkstoffsuche die Synergien in den Lebenswissenschaften und prüfen gemeinsam Millionen von Molekülen in einem automatisierten Hochdurchsatz-Verfahren. Der neue hochmoderne Patch-Clamp-Roboter schafft es, im Anschluss 20.000 ausgewählte Wirkstoffe pro Monat elektrophysiologisch zu testen – vorher waren es maximal hundert Substanzen.
  • Nutzen:
    Gemeinsame Anstrengungen wie die Ionenkanal-Plattform ermöglichen eine bessere und schnellere Entwicklung neuer Wirkstoffe – für die Human- und Tiermedizin ebenso wie für den Pflanzenschutz.             

Ordnung muss sein, vor allem in der biologischen Zelle – egal, ob bei Mensch, Tier oder Pflanze. Ins Innere der Bausteine des Lebens dürfen nur ausgewählte Substanzen gelangen. Dafür sorgen unter anderem Ionenkanäle. Sie wachen in der Zellmembran über Ein- und Ausgang und gewähren nur speziellen, elektrisch geladenen Ionen freien Zugang zur Zelle. Und diese müssen sich beeilen, denn nach wenigen Millisekunden schließen sich die Öffnungen wieder. Viele Zellen haben bis zu einer Million solcher Torwächter, von denen sich jeder auf eine bestimmte Ionensorte spezialisiert hat. Das ermöglicht in Nerven und Geweben einen zielgerichteten Austausch von Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Chlorid-Ionen – und das Weiterleiten von Signalen von einer Zelle zur nächsten. „Ionenkanäle steuern beispielsweise den Herzrhythmus in Menschen und Tieren oder wandeln Reize wie Licht, Kälte oder Hitze in Nervensignale um“, erklärt Dr. Thomas Müller von Bayer HealthCare im Bereich Global Drug Discovery. Fehler in diesen Prozessen können schwere Krankheiten wie beispielsweise Vorhofflimmern auslösen. Ionenkanäle sind deshalb für Pharmaforscher hochinteressant: „Wir suchen sowohl in der Kardiologie als auch auf dem Gebiet der Frauengesundheit nach neuen pharmakologischen Angriffspunkten“, erklärt Müller.

So funktionieren Ionenkanäle

Viele Zellen tragen bis zu

1 Million

Ionenkanäle.

Aber auch die Forscher von Bayer CropScience forschen intensiv an Ionenkanälen. Denn auch die Signalweiterleitung in Pflanzenschädlingen wie Blattläusen und Spinnmilben oder in Haustierparasiten ist auf die molekularen Torwächter angewiesen. „In der Landwirtschaft und für die Tiergesundheit sind einige Insekten schädlich und unerwünscht“, sagt Dr. Ulrich Ebbinghaus-Kintscher, Leiter Neurophysiologie bei Bayer CropScience. Ionenkanäle sind deshalb schon lange ein begehrtes Angriffsziel für Wirkstoffe wie Imidacloprid. Der Bayer-Wirkstoff gegen saugende Blattläuse und Haustierflöhe bindet an einen bestimmten Ionenkanal, sodass er geöffnet bleibt. Die Folge: Das gesamte Nervensystem der Insekten gerät ins Chaos. Imidacloprid schützt so beispielsweise Apfelplantagen vor saugenden Blattläusen – aber eben auch Hund und Katze vor lästigen Flöhen und Zecken.

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Kooperation für die Forschung: Dr. Thomas Müller, Dr. Dirk Heimbach, Dr. Horst Antonicek (v. li.) arbeiten in der Entwicklung neuer Wirkstoffe für Mensch, Tier und Pflanze eng zusammen.

Synergien nutzen: Die Forschung überschneidet sich in der frühen Phase in allen Bereichen

Auch wenn die Anwendungen in der Humanmedizin sowie beim Tier- und Pflanzenschutz weit voneinander entfernt scheinen: Beim Blick in die molekularen Details gibt es zahlreiche Gemeinsamkeiten. „Gerade in der fru¨hen Phase überschneidet sich die Forschung von Pflanzenschutz, Tiergesundheit und Humanmedizin“, bestätigt Ebbinghaus-Kintscher. Bayer nutzt diese Synergien: Unter dem Projektnamen Nimbus vernetzen sich die unterschiedlichen Teilkonzerne im Bereich Life Sciences eng miteinander und tauschen ihr Wissen aus – um neue Ansätze für neue Wirkstoffe zu finden.

100 Mio.

Ionen pro Sekunde können durch einen Ionenkanal fließen.

Sprache der Zellen

Der menschliche Körper besteht aus rund 75 Billionen Zellen – und alle müssen kooperieren, damit das Leben funktioniert. Die Zellen kommunizieren also miteinander. Grundlage ist, dass sie erregbar sind. Eine wichtige Rolle spielen dabei oft Ionenkanäle: Sie öffnen und schließen sich durch chemische und elektrische Signale. Im offenen Zustand bilden sie ein Tor, durch das elektrisch geladene Teilchen (Ionen) in die Zelle hinein oder aus ihr herausgelangen. Die Kanäle steuern so die elektrische Ladungsverteilung an der Membran – und leiten das ursprünglich empfangene Signal an andere Zellen weiter. Diese grundlegende Funktion macht die Ionenkanäle zu wichtigen Angriffspunkten vieler Medikamente, beispielsweise gegen Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck und Diabetes.

Zu Besuch im High-Tech-Labor für Pflanzenschutz

Dr. Horst Antonicek

Gemeinsam haben wir mehr als fünf Millionen Verbindungen zur Auswahl. Diese chemische Vielfalt erhöht die Chance, eine neue Leitstruktur zu finden.

Die Bayer-Wissenschaftler nutzen diese Synergien auch bei der Suche nach Wirkstoffen, die an Ionenkanälen wirken. Sie nehmen dafür immer einen bestimmten Ionenkanal als Ansatzpunkt: Pflanzenschutzforscher wie Ebbinghaus-Kintscher fokussieren zum Beispiel auf einen Ionenkanal von Blattläusen. Wird dieser moduliert, sterben die Schadinsekten. „Zunächst testen wir in Zellkulturen, ob neue Substanzen den gewünschten Effekt haben“, erklärt Dr. Horst Antonicek, Leiter Target Biology bei Bayer CropScience. Millionen von Molekülen werden dafür in automatisierten Verfahren Tag und Nacht geprüft. Dabei nutzen die Pflanzenschutzforscher nicht nur ihre eigene Substanz-Bibliothek, sondern greifen auch auf die ihrer Kollegen von Bayer HealthCare zurück. „Gemeinsam haben wir mehr als fünf Millionen Verbindungen zur Auswahl. Diese chemische Vielfalt erhöht die Chance, eine neue Leitstruktur zu finden“, erklärt Antonicek.

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Geborene Kommunikatoren: Nervenzellen, auch Neurone genannt, sind perfekt darauf angepasst, Informationen weiterzuleiten. Das sieht man ihnen bereits an: Vom Zellkörper zweigen mehrere Fortsätze ab, die den Kontakt zu anderen Nervenzellen herstellen. Im Bild ist ein Neuron in 3.000-facher Vergrößerung zu sehen.

Forscher testen mit neuer Technologie mehr Wirkstoffe in kürzerer Zeit

Aber häufig sind nach den ersten Untersuchungen immer noch tausende Moleküle interessant. „Diese testen wir elektrophysiologisch im sogenannten Patch-Clamp-Verfahren“, sagt Ebbinghaus-Kintscher. Dabei werden die winzigen elektrischen Ionen-Ströme durch den Kanal mithilfe einer extrem feinen Glaspipette gemessen – mit und ohne Wirkstoff. „Das sind aufwendige Untersuchungen. Wenn wir das immer per Hand machen würden, bräuchten wir Jahre“, so Antonicek. Daher gibt es jetzt einen hochmodernen Patch-Clamp-Roboter am Bayer-Standort Monheim: 20.000 Substanzen schafft der automatisierte Helfer pro Monat. „Das ist ein Quantensprung. Vorher konnten wir im gleichen Zeitraum nur bis zu 100 Substanzen untersuchen“, sagt Antonicek.

Davon profitiert natürlich nicht nur Bayer CropScience: Jeder Forschungsbereich kann die neue Ionenkanal-Plattform nutzen. Das eröffnet auch der Tiergesundheit neue Wege: „In der Vergangenheit konnten wir lediglich bereits etablierte Wirkstoffe aus der Pflanzenforschung übernehmen“, erklärt Dr. Dirk Heimbach, Leiter der Chemie im Bereich AnimalHealth von Global Drug Discovery bei Bayer HealthCare. „Jetzt haben wir ganz neue Möglichkeiten, um etwa an zecken- oder würmerspezifischen Ionenkanälen zu forschen, die ausschließlich für Tiergesundheit von Interesse sind.“ Und von den Ergebnissen dieser Studien könnten wiederum die Kollegen von Bayer CropScience profitieren. So eng der Austausch zu Beginn der Wirkstoffsuche auch ist: Nach dem elektrophysiologischen Screening und erster Auswahl von Prototypen trennen sich die Wege der Forscher vorerst wieder. Die gemeinsam identifizierten Wirkstoffklassen werden hinsichtlich ihrer speziellen Wirkung auf Mensch, Tier und Pflanze getestet und verbessert. Doch die ersten Schritte in der Forschung an den molekularen Torwächtern sind sehr ähnlich. Gemeinsame Anstrengungen wie die Screening-Plattform ermöglichen eine bessere und schnellere Entwicklung neuer Wirkstoffe – für die Human- und Tiermedizin ebenso wie für den Pflanzenschutz.

Bayer-Forscher aus allen Bereichen arbeiten zusammen.

Kanäle im Sog

Es ist der Goldstandard für die Untersuchung an Ionenkanälen: Beim Patch-Clamp-Verfahren wird ein Membranfleck (patch) einer Zelle an eine ultradünne Glaspipette gesaugt. Dabei entsteht eine abgedichtete Verbindung zwischen Zelle und Pipette, die mit elektrisch leitender Flüssigkeit gefüllt ist. So kann der Strom durch einen einzigen Ionenkanal gemessen werden. Bert Sakmann und Erwin Neher haben diese Methode entwickelt und wurden 1991 dafür mit dem Nobelpreis für Medizin geehrt.
Forscher nutzen diese Technik heute auch bei der Entwicklung von Substanzen, die an Ionenkanälen wirken. Dadurch können sie in der Zellkultur schon nachweisen, ob der Wirkstoff den Kanal in gewünschter Weise beeinflusst – also öffnet, schließt oder blockiert.
Doch in der Medikamentenentwicklung gibt es gerade in der frühen Phase noch viele potenzielle Wirkstoffkandidaten – zu viele, um alle händisch zu testen. Nur etwa 100 Stück pro Monat können Forscher so untersuchen. Bayer hat daher in einen hochmodernen Patch-Clamp-Roboter investiert: Er kann rund 20.000 Wirkstoffe pro Monat vollautomatisiert in Zellkulturen testen.

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