• Ein neuer Faktor

    Neue Therapieansätze gegen Thrombosen durch Genomforschung

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    Verstopft: Ein Pfropf aus roten Blutkörperchen und Fibrinfäden (grau) verschließt ein Blutgefäß. Wie die raster­elektronenmikroskopische Aufnahme zeigt, ist der Blutfluss gestoppt. Während solch ein Gerinnsel bei Verletzungen gewünscht ist, kann es – versehentlich ausgelöst – Lebensgefahr bedeuten.

Forschung im Labor und am Computer: Forscher von Bayer arbeiten in einem interdisziplinären Team eng zusammen, um neue Optionen in der Thrombose-Therapie zu entwickeln. Ein neuer Ansatz: der Blutgerinnungsfaktor XI.

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  • Herausforderung:
    Thrombosen können lebensgefährlich sein. Doch nicht alle Antikoagulantien wirken bei allen Patienten gleich gut. Mit iPSC können sich spezielle Erkrankungen in der Kulturschale nachstellen lassen, um nach Ansatzpunkten für Arzneimittel zu forschen.
  • Lösung:
    Pharmakologen bei Bayer arbeiten mit Genforschern und Bioinformatikern zusammen an dem Ziel, neue Thrombosetherapien zu entwickeln.
  • Nutzen:
    Die Kombination aus Informatik und Biotechnologie kann die Wirkstoffentwicklung verbessern und damit potenziell erreichen, dass Patienten in Zukunft innovative Medikamente schneller zur Verfügung stehen.

Thrombose – die Bildung von Gerinseln in den Blutgefäßen kann lebensbedrohlich sein: eine Gefahr für die Gesundheit, die nahezu jeden treffen kann. Denn wandert ein solcher Pfropf in Herz, Gehirn oder Lunge, drohen Infarkt, Schlaganfall oder Embolie. Auslöser für die gefährlichen Gerinnsel ist unsere körpereigene Blutgerinnung – eine hochkomplexe Prozesskette, an der mehr als 30 Proteine beteiligt sind. Üblicherweise schützt uns das System damit vor dem Verbluten, denn es verschließt Wunden durch eine feine Kruste.

Erhöhtes Thromboserisiko für Kranke, Alte und Schwangere

Aber nicht immer spielt das fein aufein­ander abgestimmte Team aus Gerinnungsfaktoren, Eiweißen, Botenstoffen und Blutplättchen optimal zusammen: „Besonders gefährdet sind ältere Personen und ­Menschen mit Begleiterkrankungen wie Diabetes, Atherosklerose oder eingeschränkter Nierenfunktion. Auch hormonelle Veränderungen während der Schwangerschaft oder Operationen erhöhen das Thromboserisiko“, erklärt Dr. Volker Laux, Leiter der Acute Care ­Forschung bei Bayer in Wuppertal. Zusammen mit seinem Team sucht der Forscher deshalb nach neuen Wegen, um bestimmte Risikogruppen besser vor den gefährlichen Gerinnseln zu schützen.

Über 30

verschiedende Proteine sind an der Blutgerinnung ­beteiligt.

In Teamarbeit zum Ziel: Dr. Imke Meyer, Manfred Schumacher, Dr. Volker Laux, Julia Straßburger und Manuela Vögler (v. li.) entwickeln im Wuppertaler Bayer-Labor gemeinsam neue Methoden, um Patienten mit einem erhöhten Thrombose-Risiko zu helfen.
Im Austausch für die Patienten: Dr. Kirsten Leineweber, Leiterin der Abteilung Disease Genomics bei Bayer und Dr. Volker Laux, Leiter der Acute Care Forschung bei Bayer, diskutieren über mögliche Varianten im menschlichen Gerinnungssystem.

Dazu arbeitet er eng zusammen mit Dr. Kirsten Leineweber, Leiterin der Ab­teilung Disease Genomics bei ­Bayer in Wuppertal. Ihr Team fahndet im menschlichen Erbgut nach Zusammenhängen zwischen bestimmten Genen und Erkrankungen. „Je genauer wir das Miteinander von individueller Genetik, Thrombosen und begleitenden Erkrankungen verstehen, desto effizientere Therapien können wir entwickeln“, erklärt Leineweber. Deshalb durchkämmt sie das Genom nach besonderen Risikofaktoren: Merkmale, die die Anfälligkeit eines Menschen für die Entwicklung einer Krankheit – etwa das Risiko für Thrombose – erhöhen. Dazu vergleichen die Forscher klinische Daten von Patienten. „Wir analysieren beispielsweise, ob Menschen, die ein bestimmtes genetisches Merkmal haben, eine sogenannte Variation – oder spezifische Kombinationen von Variationen – , auch ein erhöhtes Risiko für eine Krankheit aufweisen“, so Leineweber. „Das machen wir für jede der bis zu zehn Millionen Variationen. Da glüht der Computer.“ Ihr Team spürt in den ­Datenmassen auch Zusammenhänge zwischen Erbanlagen und Thrombosen auf.

Genomanalysen am Computer helfen bei der Prävention

Diese lassen sich nutzen, um in Zukunft Patienten besser zu betreuen: „Das Risiko­profil eines Schlaganfallpatienten zeigt Gründe wie Herzrhythmusstörungen auf, die zum Hirnschlag geführt haben. Ihnen kann man dann versuchen, gezielt vorzubeugen, um einen weiteren Vorfall zu vermeiden“, so Leineweber. Gleichzeitig ist es auch möglich, Risikofaktoren für ­beispielsweise eine Gefäßschwäche zu analysieren. Denn sind die Blutbahnen empfindlich, können kleine Adern in ­Magen, Darm oder Gehirn platzen und in umliegendes Gewebe bluten. Somit kann die Genetik helfen, sowohl den Nutzen, aber auch die potenziellen Risiken von ­Therapeutika einzuschätzen.

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Kleines Gerinnsel, große Gefahr: Löst sich ein Thrombus in einem kleinen Blutgefäß und wandert weiter in Blutgefäße, die das Gehirn mit Sauer­stoff versorgen, kann dies zu einem Schlaganfall führen. 

Neue orale Antikoagulantien haben die Thrombose-Prävention in den ver­gangenen Jahren deutlich über den geltenden Therapiestandard hinaus ver­bessert. Dennoch wollen die Forscher neue Wirkungsweisen erkunden, die im Vergleich zu existierenden Therapien Nutzen und Risiko weiter verbessern könnten.

Deshalb suchen Bayer-Forscher weiter nach neuen Therapieoptionen für ­Thrombose-Patienten. Laux und sein Team haben – unterstützt durch die Genforscher und Bioinformatiker – bereits einen neuen Angriffspunkt in der Blutgerinnung ausfindig gemacht: „Die komplexe Kaskade wird von gerinnungsfördernden und -hemmenden Faktoren gesteuert. Wir wollen jetzt gezielt am Gerinnungsfaktor XI oder kurz FXI ansetzen“, so Laux. Unterstützend für diesen Ansatz war eine Risiko-Nutzen-Analyse, die Leineweber und ihr Team beisteuerten. Dazu nahmen sie ­genetische Daten von Patienten mit einem angeborenen Faktor-XI-Defekt unter die Lupe.

Angeborener FXI-Defekt hängt mit Thrombose zusammen

Um Gerinnsel rechtzeitig zu entdecken, können Neurologen wie Dr. Holger Poppert mithilfe eines Ultraschallgeräts zum Beispiel die Halsschlagader ihrer Patienten sehr genau untersuchen.

Dabei konnte bestätigt werden: „Menschen mit erhöhten FXI-Spiegeln im Blut erleiden überdurchschnittlich oft einen Schlaganfall, Thrombosen oder eine Lungenembolie“, erklärt Leineweber. Personen, die dagegen keinen FXI bilden, entwickelten deutlich seltener Thrombosen als der Durchschnitt der Bevölkerung. Gleich­zeitig stellte sich aber heraus, dass sie nicht häufiger an spontanen Blutungen litten. „Durch eine gezielte Hemmung von FXI erhoffen wir uns, eine antithrombotische Wirkung zu erreichen, ohne das ­Risiko spontaner Blutungen“, so Laux.

Gerinnungsfaktor XI-Blockade: drei Therapieoptionen im Test

Mit dieser Information im Hinterkopf haben die Wissenschaftler begonnen, an drei unterschiedlichen Ansätzen zur FXI-Inhibierung zu forschen. Ein Ansatz ist darauf ausgelegt, bereits die Entstehung von FXI in der Leber zu unterbinden. Der Entwicklungskandidat ist ein Antisense-Wirkstoff, den Wissenschaftler des Partnerunternehmens Isis Pharmaceuticals mit Sitz in den USA entdeckt und entwickelt haben. Bayer und Isis haben eine exklusive Lizenzvereinbarung über dessen Entwicklung und Vermarktung abgeschlossen. Er wird derzeit in klinischen Phase-II-Studien mit Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium getestet, die ­Blutdialysen erhalten. Der Bauplan von FXI ist im Erbgut der Zellen gespeichert und wird bei Bedarf abgeschrieben. Der Antisense-Wirkstoff bindet zielgerichtet die RNA, die in das FXI-Protein übersetzt wird. Durch die Bindung des Antisense-Wirkstoffs an die RNA wird in der Zelle ein Prozess ausgelöst, der den Abbau der RNA zur Folge hat. Dadurch wird die Produktion von FXI unterbrochen. „Das könnte sich für eine langfristige Behandlung eignen“, erläutert Laux. Basierend auf diesen vielversprechenden Ergebnissen, wurde der Antikörper kürzlich in klinische Phase-I-Tests überführt.

Molekulare Kunst: Beim gesunden Menschen bildet sich bei Verletzung eines Blutgefäßes vorübergehend ein feines Netz aus Blutkörperchen, -plättchen und Eiweißmolekülen. Es dichtet die Wunde vorläufig ab.

Flüssig wird fest

Wird ein Blutgefäß verletzt, lagern sich bestimmte Zellen, sogenannte Blutplättchen, im Bereich der Wunde an und dichten sie vorläufig ab. Gleichzeitig setzt eine Kettenreak­tion ein, die zur Blutgerinnung führt: Dabei entsteht über dem verletzten Gewebe ein feines molekulares Netz, in dem Blutplättchen und andere Zellen einen Thrombus bilden, der die Wunde verschließt. Bei einem gesunden Menschen sorgt ein fein reguliertes Gleichgewicht zwischen gerinnungsfördernden und -hemmenden Faktoren dafür, dass ein Blutgerinnsel nicht am falschen Ort entsteht – und sich nach erfolgter Abdichtung wieder auflöst. Ist diese Balance gestört, können sich Thromben auch in Blutgefäßen bilden und diese verschließen.

Bei ihrem zweiten Ansatz zu FXI-Inhibierung arbeiten die Bayer-Forscher mit Experten des US-amerikanischen Biotech-Unternehmens Aronora in Oregon zusammen, das auch Teil des Bayer CoLaborator in San Francisco ist. So haben sie etwa einen spezifischen Antikörper entwickelt, der an der aktivierten Form von FXI ansetzt: dem sogenannten Faktor XIa oder FXIa. Der FXIa-Antikörper zeigte bereits sehr vielversprechende Ergebnisse in präklinischen Studien. „Selbst bei sehr hohen Dosierungen des Antikörpers haben wir bisher keine Blutungen beobachtet“, fasst Laux zusammen. Aufgrund der ermutigenden Ergebnisse in der Präklinik wurde der Antikörper kürzlich in die Phase I der klinischen Prüfung überführt.

Bahn frei: Lebensbedrohliche Thromben, die wichtige Blutgefäße über lange Abschnitte verschließen, ­müssen operativ entfernt werden. Die sogenannte Thrombektomie ist ein relativ schonendes Verfahren, das Blutgefäße wieder eröffnet. Dafür nutzen Mediziner die Röntgendarstellung der Gefäße.

Neben dem Antisense-Wirkstoff und dem FXIa-Antikörper arbeiten die Bayer-Forscher auch an der Entdeckung kleiner chemischer Wirkstoffmoleküle als potenzielle dritte Therapieform, um FXI zu blockieren. Anders als bei großen biologischen Molekülen, die über subkutane oder intravenöse Injektionen verabreicht werden müssen, könnte ein kleines chemisches Molekül vielleicht oral angewendet werden. Nach vielversprechenden frühen Ergebnissen in präklinischen Studien, wurde nun ein erster Wirkstoffkandidat in Form eines kleinen Moleküls weiter in die klinische Phase-I-Entwicklung vorangebracht.

Kardiogenomik ist ein viel­versprechendes neues Feld in der pharmazeutischen Forschung. Wir hoffen, in Zukunft noch weitere therapeutische Angriffspunkte für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu entdecken

Die Bayer-Forscher nahmen die Analyse genetischer Daten von Patienten mit einem angeborenen FXI-Defekt als Basis, um FXI als neuen Angriffspunkt im Blut­gerinnungsprozess zu untersuchen. Drei unterschiedliche Behandlungsansätze befinden sich nun in der klinischen Entwicklung und müssen sich im Patienten bewähren.

Leineweber fasst zusammen: „Kardiogenomik ist ein vielversprechendes neues Feld in der pharmazeutischen Forschung. Wir hoffen, in Zukunft noch weitere therapeutische Angriffspunkte für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu entdecken.“

Interview: Dr. Andras Gruber

„Neue Therapieoption“

research sprach mit Dr. Andras Gruber, CEO von Aronora Inc., über die Zukunft der Antithrombose-Therapie. Aronora hat sich auf die Erforschung neuer Thrombose-Behandlungen fokussiert und ­kooperiert auch mit Bayer.

Was macht den Faktor XI zu einem vielversprechenden Target?

Der Ansatz an FXI könnte noch mehr Schutz vor unerwünschten Blutungen bieten als alle bisher auf dem Markt verfügbaren antithrombotischen Medikamente.

Worauf stützen Sie diese Hoffnung?

In manchen Bevölkerungsgruppen kommt ein angeborener Faktor-XI-Mangel relativ häufig vor. Er verursacht jedoch nur leichte Störungen in der Blutstillung bei einem kleinen Prozentsatz dieser Menschen. Die meisten von ihnen leben ohne kennzeichnende Krankheiten oder Blutungsstörungen. So lag die Annahme nahe, dass das Blockieren der FXI-Aktivität – oder das Verhindern der Aktivierung – positive Effekte für Patienten haben könnte. Präklinische Untersuchungen mit Tieren unterstützen diese Hypothese deutlich.

Sie entwickeln gemeinsam mit Bayer auch Antikörper.

Ein etwas länger wirkender Anti-FXI-Antikörper hat meiner ­Ansicht nach Aussicht auf einen neuen und äußerst effektiven Ansatz. Denn Antikörper wirken in der Regel selektiv an ihrer Zielstruktur. Sie können sich stark vonein­ander unterscheiden und so an unterschiedlichen Stellen des FXI-Moleküls angreifen. Dadurch kann sich auch das klinische Sicherheitsprofil verschiedener Anti-FXI-Antikörper unterscheiden. Antikörper könnten also neue Märkte in der Herz-Kreislauf-Notfallmedizin öffnen, sprich: bei Schlaganfall, Herzinfarkt, ­Verbrauchskoagulopathie.

Welche Erfahrungen haben Sie bei der Zusammenarbeit mit Bayer gemacht?

Die Arbeit seit mehreren Jahren mit dem Antikörperentwicklungs-Team in Wuppertal, San Francisco und Berkeley war eine sehr gute persönliche und auch bildende Erfahrung. Außerdem habe ich viele andere hervorragende Wissenschaftler und ­Kliniker bei Bayer kennengelernt, von denen ich viel über die Arzneimittelentwicklung gelernt habe.

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